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Expansia® tabletas recubiertas 

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EXPANSIA® Clopidogrel 75 mg 

 

Tabletas recubiertas 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

01 de abril del 2019 

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Expansia® tabletas recubiertas 

Clopidogrel 75 mg 

 

 

 
 

1. 

NOMBRE DEL MEDICAMENTO 

 

EXPANSIA® Clopidogrel 75 mg, tabletas recubiertas. 

Nombre  químico:  Methyl  (+)-(S)-α-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-c]pyridine-5(4H)-
acetate sulphate.  

Peso molecular: 419.9  

Fórmula química: C16H16ClNO2S,H2SO4  

Código ATC: B01AC04  

Número  CAS:  113665-84-2  (clopidogrel);  94188-84-8  (clopidogrel);120202-66-6  (clopidogrel 
bisulfate)  

Estructura molecular:  

  

 
2. 

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 

  Cada tableta recubierta contiene: Clopidogrel bisulfato 98 mg equivalente a 75 mg de Clopidogrel. 
  Excipientes c.s.p. 

 

 

3. 

FORMA FARMACÉUTICA 

 

Tableta Recubierta 

 

4. 

DATOS CLÍNICOS 

 

4.1. 

Indicaciones terapéuticas 

 

Prevención secundaria de acontecimientos aterotrombóticos: 

Clopidogrel está indicado en: 

 

•  Pacientes adultos que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos 

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días  antes  hasta  un  máximo  de  35  días),  un  infarto  cerebral  (desde  7  días  antes  hasta  un 
máximo de 6 meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida. 

•  Pacientes adultos que sufren de síndrome coronario agudo: 

- 

Síndrome  coronario  agudo  sin  elevación  del  segmento  ST  (angina  inestable  o  infarto  de 
miocardio sin onda Q), incluidos los pacientes sometidos a colocación de un stent después 
de la intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (ASA). 

- 

Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con AAS en  
pacientes tratados médicamente elegibles para terapia trombolítica. 

 

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular 
En pacientes adultos con fibrilación auricular que tienen al menos un factor de riesgo de eventos 
vasculares,  no  es  adecuado  el  tratamiento  con  antagonistas  de  la  vitamina  K  (AVK)  y  tampoco 
quienes tienen un bajo riesgo de sangrado, el clopidogrel está indicado en combinación con AAS 
para  la  prevención  de  eventos  aterotrombóticos  y  tromboembólicos,  incluyendo  el  accidente 
cerebrovascular. 

 

Para mayor información ver sección 5.1. 

 

4.2. 

Posología y forma de administración 

 

Posología 

 

•  Adultos y pacientes de edad avanzada 

 

Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 

75  mg.  En  pacientes  que  sufren  un  síndrome  coronario 

agudo: 

- 

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de 

miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una sola dosis de 
carga de 300 mg y luego continuar con 75 mg una vez al día (con ácido acetilsalicílico (AAS) 
75 mg-325 mg al día). Dado que las dosis más altas de ASA se asociaron con un mayor riesgo 
de  sangrado,  se  recomienda  que la dosis de  AAS  no  sea  superior  a  100  mg. La  duración 
óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente. Los datos de ensayos clínicos 
respaldan el uso hasta por 12 meses, y el beneficio máximo se observó a los 3 meses (ver 
sección 5.1). 

 

- 

Infarto  agudo  de  miocardio  con  elevación  del  segmento  ST:  clopidogrel  debe 

administrarse como una única dosis diaria de 75 mg iniciada con una dosis de carga de 300 
mg en combinación con AAS y con o sin trombolíticos. Para pacientes mayores de 75 años 
de edad, el clopidogrel debe iniciarse sin una dosis de carga. La terapia combinada debe 
iniciarse tan pronto como sea posible después de que comiencen los síntomas y continuar 
durante al menos cuatro semanas. El beneficio de la combinación de clopidogrel con AAS 
más allá de cuatro semanas no se ha estudiado en este contexto (ver sección 5.1). 

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En pacientes con fibrilación auricular, el clopidogrel debe administrarse en una sola dosis diaria de 
75 mg. Se debe iniciar el AAS (75-100 mg diarios) y continuarlo en combinación con clopidogrel 
(ver sección 5.1). 

 

Si se olvida una dosis: 

 

- 

Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma: 
los  pacientes  deberían  tomar  la  dosis  inmediatamente  y  tomar  la  dosis  siguiente  en  el 
momento que esté normalmente programado. 

- 

Después  de  12  horas:  Los  pacientes  deberían  tomar  la  siguiente  dosis  en  el  momento 
programado y no deberían doblar la dosis. 

 

•  Población pediátrica 
Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia (ver sección 5.1). 

 

•  Insuficiencia renal 
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4). 

 

•  Insuficiencia hepática 
La  experiencia  terapéutica  en  pacientes  con  enfermedad  hepática  moderada  que  pueden 
presentar diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4). 

Forma de administración 

 

Por vía oral 
Puede administrarse con o sin alimentos. 

 
 

4.3. 

Contraindicaciones 

 

•  Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 

•  Insuficiencia hepática grave. 

•  Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal. 

 

4.4. 

Advertencias y precauciones especiales de empleo 

 

Hemorragias y trastornos hematológicos 

 

Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante 
el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad 
de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al 
igual  que  ocurre  con  otros  medicamentos  antiagregantes,  clopidogrel  se  debe  administrar  con 
precaución en pacientes que presenten un riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, 
por  cirugía  o  bien  derivado  de  otras  patologías,  así  como  en  pacientes  a  los  que  se  administra 

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clopidogrel  junto  con  AAS,  heparina,  inhibidores  de  la  glucoproteína  IIb/IIIa  o  fármacos  anti-
inflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores de la COX-2 o inhibidores selectivos 
de la recaptación de serotonina (ISRS) u otros medicamentos asociados con riesgo de hemorragia 
como la pentoxifilina (ver sección 4.5). Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el 
fin  de  detectar  cualquier  signo  de  hemorragia,  incluyendo  hemorragia  oculta,  especialmente 
durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se 
recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a que puede 
aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5). 

 

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se 
desea un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de 
la intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier 
otro  tratamiento,  los  pacientes  deben  informar  a  su  médico  y  a  su  odontólogo  de  que  están 
tomando  clopidogrel.  Clopidogrel prolonga el tiempo  de  hemorragia  y se  debe  administrar  con 
precaución  en  pacientes  que  presenten  lesiones  propensas  a  sangrar  (especialmente  las 
gastrointestinales e intraoculares). 

 

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas 
cuando  estén  en  tratamiento  con  clopidogrel  (solo  o  en  combinación  con  AAS),  y  que  deben 
informar  a  su  médico  de  cualquier  hemorragia  no  habitual  (tanto  en  localización  como  en 
duración). 

 

Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT) 
Muy  raramente  se  han  notificado  casos  de  púrpura  trombótica  trombocitopénica  (PTT)  tras  la 
administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por 
trombocitopenia  y anemia  hemolítica  microangiopática  asociada  con  alteraciones neurológicas, 
disfunción  renal  y  fiebre.  Se  trata  de  una  enfermedad  potencialmente  mortal  que  requiere 
tratamiento inmediato incluida la necesidad de plasmaféresis. 

 

Hemofilia adquirida 
Hemofilia adquirida se ha registrado después del uso de clopidogrel. En los casos de prolongación 
confirmada  del  tiempo  de  tromboplastina  parcial  activada  (aPTT)  con  o  sin  hemorragia,  debe 
considerarse  la  hemofilia  adquirida.  Los  pacientes  con  un  diagnóstico  confirmado  de  hemofilia 
adquirida deben ser tratados y tratados por especialistas, y el clopidogrel debe suspenderse. 

 

Infarto cerebral isquémico reciente 
Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de clopidogrel durante los 7 días 
posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo. 

 

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) 
Farmacogenética:  En  pacientes  que  son  metabolizadores  lentos  del  CYP2C19,  clopidogrel  a  las 
dosis recomendadas es metabolizado en menor cantidad a metabolito activo de clopidogrel y tiene 
un menor efecto en la función plaquetaria. Existen pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 
del paciente. 

 

Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, 
sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a 

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una  reducción  de  los  niveles  del  metabolito  activo  de  clopidogrel.  La  relevancia  clínica  de  esta 
interacción es incierta. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores 
fuertes o moderados del CYP2C19 (ver sección 4.5 para la lista de inhibidores del CYP2C19, ver 
también sección 5.2). 

 

Sustratos del CYP2C8 
Se  requiere  precaución  en  pacientes  tratados  conjuntamente  con  clopidogrel  y  medicamentos 
sustratos de CYP2C8 (ver sección 4.5). 

Reacciones cruzadas entre tienopiridinas 
Los pacientes deben ser evaluados por sus antecedentes de hipersensibilidad a las tienopiridinas 
(como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) ya que se ha informado de la reactividad cruzada entre 
las tienopiridinas (ver sección 4.8). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de leves 
a  graves  como  erupción  cutánea,  angioedema  o  reacciones  cruzadas  hematológicas  como 
trombocitopenia y neutropaenia. Los pacientes que han desarrollado una reacción alérgica previa 
y/o una reacción hematológica a una tienopiridina pueden tener un mayor riesgo de desarrollar la 
misma  reacción  u  otra  reacción  a  otra  tienopiridina.  Se  recomienda  controlar  los  signos  de 
hipersensibilidad en pacientes con una alergia conocida a las tienopiridinas. 

 

Insuficiencia renal 
La  experiencia  terapéutica  con  clopidogrel  es  limitada  en  pacientes  con  insuficiencia  renal.  Por 
tanto clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2). 

 

Insuficiencia hepática 
La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden 
sufrir  diátesis  hemorrágicas.  Por  tanto,  clopidogrel  se  debe  administrar  con  precaución  a  estos 
pacientes (ver sección 4.2). 

 

Excipientes 
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la Galactosa, 
insuficiencia de lactasa de LAPP o mala absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este 
medicamento. Tener en cuenta el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus. 
Este medicamento puede producir reacciones alérgicas. Puede provocar asma, especialmente 
en pacientes alérgicas al ácido acetilsalicílico. 
Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse en cuenta en los pacientes con dieta baja en 
sodio.  

4.5. 

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción 

 

Medicamentos  asociados  con  el  riesgo  de  hemorragia:  Existe  un  mayor  riesgo  de  hemorragia 
debido al posible efecto aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados al 
riesgo de sangrado debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). 

 

Anticoagulantes  orales:  No  se  recomienda  la  administración  concomitante  de  clopidogrel  y 
anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 
4.4). Aunque la administración de 75 mg/día de clopidogrel no modificó la farmacocinética de S-
warfarina o la Relación Normalizada Internacional (INR) en pacientes que estaban recibiendo un 

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tratamiento a largo plazo con warfarina, la administración conjunta de clopidogrel con warfarina 
aumenta el riesgo de hemorragia debido a los efectos independientes sobre la hemostasia. 

 

Inhibidores  de  la  glucoproteína  IIb/IIIa:  Clopidogrel  se  debe  administrar  con  precaución  en 
pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa 
(ver sección 4.4). 

 

Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación 
plaquetaria  inducida  por  ADP,  pero  clopidogrel  potenció  el  efecto  del  AAS  en  la  agregación 
plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de 
AAS dos veces al día durante un día no prolongó significativamente el tiempo de sangría producido 
por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica 
entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por 
tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución 
(ver  sección  4.4).  No  obstante,  clopidogrel  y  AAS  se  han  administrado  de  forma  concomitante 
durante un período de hasta 1 año (ver sección. 5.1). 

 

Heparina: En un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no 
requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La 
administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación 
plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica 
entre  clopidogrel  y  heparina,  que  conlleve  un  aumento  del  riesgo  de  hemorragia.  Por  tanto,  la 
administración  concomitante  de  ambos  medicamentos  debe  realizarse  con  precaución  (ver 
sección 4.4). 

 

Trombolíticos:  La  seguridad  de  la  administración  concomitante  de  clopidogrel  y  agentes 
trombolíticos  fibrino  o  no  fibrino  específicos  y  heparinas  se  estudió  en  pacientes  que  habían 
sufrido un infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue 
similar  a  la  observada  cuando  se  administraron  concomitantemente  agentes  trombolíticos  y 
heparina junto con AAS (ver sección 4.8). 

 

AINE:  En  un  ensayo  clínico  realizado  en  voluntarios  sanos,  la  administración  concomitante  de 
clopidogrel  y  naproxeno  produjo  un  aumento  de  presencia  de  sangre  oculta  en  heces.  Sin 
embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINE, en la actualidad no está 
claro, si se produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. Por 
consiguiente, la administración de clopidogrel y AINE, incluidos los inhibidores de la COX2, debe 
realizarse con precaución (ver sección 4.4). 

 

ISRS: Dado que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia, la 
administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución. 

 

Otros tratamientos concomitantes: Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su 
metabolito  activo  en  el  CYP2C19,  sería  esperable  que  el  uso  de  medicamentos  que  inhiben  la 
actividad  de  esta  enzima  den  lugar  a  una  reducción  de  los  niveles  del  metabolito  activo  de 
clopidogrel.  La  relevancia  clínica  de  esta  interacción  es  incierta.  Como  precaución  debe 
desaconsejarse  el  uso  concomitante  de  inhibidores,  fuertes  o  moderados,  del  CYP2C19  (ver 

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secciones 4.4 y 5.2). 

 

Entre  los  fármacos  que  son  inhibidores  potentes  o  moderados  del  CYP2C19,  por  ejemplo,  se 
incluyen  omeprazol  y  esomeprazol,  fluvoxamina,  fluoxetina,  moclobemida,  voriconazol, 
fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz. 

 

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, 
bien  al  mismo  tiempo  que  clopidogrel,  o  bien  con  un  intervalo  de  12  horas  entre  las 
administraciones de los dos medicamentos, disminuyó la exposición del metabolito activo un 45% 
(dosis de carga) y un 40% (dosis de mantenimiento). El descenso se asoció con una reducción de 
la  inhibición  de  la  agregación  plaquetaria  de  un  39%  (dosis  de  carga)  y  un  21%  (dosis  de 
mantenimiento). Es de esperar que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel. 

 

En  ensayos  clínicos  y  observacionales,  se  han  comunicado  datos  inconsistentes  sobre  las 
implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en términos 
de eventos cardiovasculares mayores. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante 
de omeprazol o esomeprazol (ver sección 4.4.) 

 

Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol 
o lansoprazol. 

 

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron un 20% (dosis de carga) y un 
14 % (dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una 
vez  al  día.  Esto,  fue  asociado  con  una  reducción  de  la  inhibición  de  la  media  de  la  agregación 
plaquetaria de un 15% y 11%, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede 
administrarse con pantoprazol. 

 

No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen el ácido del estómago como los 
bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel. 

 

Otros  medicamentos:  Se  han  realizado  diversos  estudios  clínicos  en  los  que  se  administró 
clopidogrel  junto  con  otros  medicamentos  para  investigar  el  potencial  de  interacción 
farmacocinético  y  farmacodinámico.  No  se  observaron  interacciones  farmacodinámicas 
significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, 
la  actividad  farmacodinámica  de  clopidogrel  no  se  vio  significativamente  influenciada  por  la 
administración concomitante de fenobarbital, o estrógenos. 

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética 
de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel. 

 

Los  datos  obtenidos  del  ensayo  CAPRIE  indican  que  fenitoína  y  tolbutamida,  que  son 
metabolizadas por el CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura. 

 

Medicamentos sustrato del CYP2C8: Se ha demostrado que Clopidogrel aumenta la exposición a 
repaglinida  en  voluntarios  sanos.  Los  estudios  in  vitro  han  demostrado  que  el  aumento  en  la 
exposición  a  repaglinida  se  debe  a  la  inhibición  del  CYP2C8  por  el  metabolito  glucurónido  del 
clopidogrel. Debido al riesgo del aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración 

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concomitante  de  clopidogrel  y  los  medicamentos  que  se  eliminan  principalmente  por  el 
metabolismo del  CYP2C8  (por  ejemplo,  repaglinida, paclitaxel) deben realizarse  con precaución 
(ver sección 4.4). 

 

Aparte de las interacciones específicas anteriormente descritas, no se han realizado estudios de 
interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes 
con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con 
clopidogrel  recibieron  diversos  medicamentos  de  forma  concomitante,  incluidos  diuréticos, 
betabloqueantes,  IECAs,  antagonistas  del  calcio,  fármacos  hipolipemiantes,  vasodilatadores 
coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin 
que exista evidencia de interacciones clínicas adversas relevantes. 

4.6. 

Fertilidad, embarazo y lactancia 

 

Embarazo 

 

Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, 
como medida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo. 

 

Los  estudios  en  animales  no  muestran  efectos  dañinos  directos  o  indirectos  sobre  el  embarazo, 
desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3). 

 

Lactancia 

 

Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han 
mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe 
interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Clopidogrel. 

Fertilidad 

 

Los estudios en animales no han mostrado que clopidogrel altere la fertilidad. 

 

4.7. 

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas 

 

La  influencia  de  Clopidogrel  sobre  la  capacidad  para  conducir  y  utilizar  máquinas  es  nula  o 
insignificante. 

4.8. 

Reacciones adversas 

 

Resumen del perfil de seguridad 

 

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 44.000 pacientes que han participado en 
los ensayos clínicos; de ellos más de 12.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. En 
general,  clopidogrel  75  mg/día  fue  comparable  con  AAS  325  mg/día  en  el  ensayo  CAPRIE 

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independientemente  de  la  edad,  sexo  o  raza.  Las  reacciones  adversas  clínicamente  relevantes 
observadas  en  los  ensayos  CAPRIE,  CURE,  CLARITY,  COMMIT  y  ACTIVE-A  se  exponen  a 
continuación.  Además  de  la  experiencia  obtenida  de  los  ensayos  clínicos,  se  han  recibido 
notificaciones espontáneas de reacciones adversas. 

 

La  hemorragia  fue  la  reacción  adversa  más  frecuente  notificada  en  ambos  estudios  clínicos  así 
como durante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante 
el primer mes de tratamiento. 

 

En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de 
cualquier  tipo  de  hemorragia  fue  de  un  9,3%.  La  incidencia  de  casos  graves  fue  similar  para 
clopidogrel y AAS. 

 

En el estudio CURE, no se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel más 
AAS  en  los  7  días  posteriores  a  una  cirugía  de  bypass  aorto-coronario,  en  pacientes  que 
interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía. En los pacientes que siguieron con 
el tratamiento durante los 
5  días previos al bypass aortocoronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para 
clopidogrel más AAS, y del 6,3% para placebo más AAS. 

 

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel 
más  AAS  vs.  grupo  placebo  más  AAS.  La  incidencia  de hemorragias  graves  fue  similar  entre  los 
grupos. Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por 
sus características basales, y el tipo de tratamiento fibrinolítico o con heparina. 

 

En  el  ensayo  COMMIT,  el  índice  general  de  hemorragias  graves  no  cerebrales  o  hemorragias 
cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos. 

 

En  el  ensayo  ACTIVE-A,  el  índice  general  de  hemorragias  graves  fue  superior  en  el  grupo  de 
clopidogrel mas AAS que el grupo de placebo mas AAS (6,7% frente a 4,3%). Las hemorragias graves 
tuvieron  un  origen  mayoritariamente  extracraneal  en  ambos  grupos  (5,3%  en  el  grupo  de 
clopidogrel  mas  AAS;  3,5%  en  el  grupo  de  placebo  mas  AAS),  principalmente  del  tracto 
gastrointestinal  (3,5%  vs.1,8%).  Hubo  un  exceso  de  hemorragias  intracraneales  en  el  grupo  de 
tratamiento de clopidogrel mas AAS comparado con el grupo de placebo mas AAS (1,4% frente a 
0,8%, respectivamente). No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre grupos, 
en los índices de hemorragia fatal (1,1% en el grupo de clopidogrel mas AAS y 0,7% en el grupo de 
placebo mas AAS) y de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6% respectivamente). 

 

Lista tabulada de reacciones adversas 
En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o 
procedentes  de  notificaciones  espontáneas.  Su  frecuencia  se  define  utilizando  los  siguientes 
criterios: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a 
<1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de 
gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia 

 

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Sistema 

de 

clasificación 
de órganos 

Frecuentes 

Poco frecuentes  Raras 

Muy raras 

Trastornos de la 

 

Trombocitopeni

a, 

Neutropenia,  Púrpura 

sangre y sistema 

leucopenia, 

incluyendo 

trombótica, 

linfático. 

eosinofilia 

neutropenia 

trombocitopenic

a 

 

 

grave 

(TTP) (ver 

 

 

 

sección 4.4), 

 

 

 

anemia aplásica, 

 

 

 

pancitopenia, 

 

 

 

agranulocitosis, 

 

 

 

trombocitopenia 

 

 

 

grave, hemofilia 

 

 

 

 

A 

adquirida, 

granulocitopeni
a, anemia 

Trastornos 
del  sistema 
inmunológic
o 

 

 

 

Enfermedad  del 
suero, 
reacciones 
anafilactoides, 
hipersensibilida
d por reactividad 
cruzada 

entre 

tienopiridinas 
(como 
ticlopidina, 
prasugrel)  (ver 
sección 4.4)* 

Trastornos 
psiquiátrico
s 

 

 

 

Alucinacione
s, confusión 

Trastornos  del 
sistema 
nervioso 

 

Hemorragia 
intracraneal 
(se 

han 

notificado 
algunos  casos 
en  los  que  se 
produjo 
muerte), 
cefalea, 
parestesias, 
mareo 

 

Alteración 
del 

gusto, 

ageusia 

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Trastornos oculares 

Hemorragia 
ocular 
(conjuntival, 
ocular, 
retiniana) 

 

 

Trastornos del oído 

y del laberinto 

 

Vértigo 

 

Trastorno
s 
cardíacos 

 

 

 

Síndrome 

de 

Kounis  (angina 
alérgica 
vasoespástica  / 
infarto 

de 

miocardio 
alérgico)  en  el 
contexto 

de 

una reacción de 
hipersensibilid
ad debida a 
clopidogrel* 

Trastorno
s 
vasculare
s 

Hematoma 

 

 

Hemorragia 
grave, 
hemorragia  de 
herida 
quirúrgica, 
vasculitis, 
hipotensión 

Trastornos 

Epistaxis 

 

 

Hemorragia del 

respiratorio
s, torácicos y 
mediastínic
os 

 

 

 

tracto 
respiratorio 
(hemoptisis, 
hemorragia 
pulmonar), 
broncoespasmo
, 

pneumonitis 

intersticial, 
neumonía 
eosinofílica 

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Trastornos 
gastrointestinal
es 

Hemorragia 
gastrointestin
al, 

diarrea, 

dolor 
abdominal, 
dispepsia 

Úlcera gástrica y 
úlcera 
duodenal, 
gastritis, 
vómitos, 
náuseas, 
estreñimiento, 
flatulencia 

Hemorragia 
retroperiton
eal 

Hemorragia 
gastrointestinal 
y 
retroperitoneal 
que 

puede 

producir 

la 

muerte, 
pancreatitis, 
colitis 
(incluyendo 
colitis  ulcerosa 
o 

linfocítica), 

estomatitis 

Trastornos 
hepatobiliar
es 

 

 

 

Insuficiencia 
hepática 
aguda, 
hepatitis, 
resultados 
anormales  en 
las  pruebas  de 
la 

función 

hepática 

Trastornos  de  la 
piel  y  del  tejido 
subcutáneo 

Hematomas 

Erupción, 
prurito, 
hemorragia 
cutánea 
(púrpura) 

 

Dermatitis 
bullosa 
(necrolisis 
epidérmica 
tóxica, síndrome 
de 

Stevens- 

Johnson, 
eritema 
multiforme, 
pustulosis 
exantemática 
generalizada 
aguda 

(AGEP), 

angioedema, 
síndrome 

de 

hipersensibilida
d  inducida  por 
fármacos, 
erupción 
medicamentosa 
con  eosinofilia  y 
síntomas 
sistémicos 
(DRESS), 

rash 

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eritematoso 

o 

exfoliativo, 
urticaria, eczema, 

 

 

 

 

liquen plano 

Trastornos 
musculoesquelétic
os  y  del  tejido 
conjuntivo 

 

 

 

Hemorragia 
músculo- 
esquelética 
(hemartrosis), 
artritis, 
artralgia, 
mialgia 

Trastornos renales 
y urinarios 

 

Hematuria 

 

Glomerulonefriti
s, aumento de la 
creatinina sérica 

Trastornos 
del  aparato 
reproductivo 
y 
mamario 

 

 

Ginecomastía  

Trastornos 
generales 

y 

alteraciones  en 
el 

lugar 

de 

administración 

Sangrado  en 
el  lugar  de 
inyección 

 

 

Fiebre 

Exploraciones 
complementari
as 

 

Aumento  del 
tiempo 

de 

sangría, 
disminución 
del  recuento 
de neutrófilos, 
disminución 
del  recuento 
de plaquetas. 

 

 

* Información relacionada con clopidogrel con frecuencia "desconocida". 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas: 
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. 
Ello  permite  una  supervisión  continuada  de  la  relación  beneficio/riesgo  del  medicamento.  Se 
invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del 
Sistema 

Español 

de 

Farmacovigilancia 

de 

medicamentos 

de 

Uso 

Humano: 

https://www.notificaram.es. 

4.9. 

Sobredosis 

 

La  sobredosis  por  administración  de  clopidogrel  puede  provocar  prolongación  del  tiempo  de 
sangría y, en consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe 
considerar la administración de un tratamiento adecuado. 

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No  se  ha  encontrado  ningún  antídoto  contra  la  actividad  farmacológica  de  clopidogrel.  Si  se 
requiere  una  corrección  rápida  de  la  prolongación  del  tiempo  de  sangría,  la  transfusión  de 
plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel. 

 
 

5. 

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 

 

5.1. 

Propiedades farmacodinámicas 

 

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la 
heparina, Código ATC: B01AC/04. 

Mecanismo de acción 

 

Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. 
Clopidogrel debe metabolizarse a través del CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe 
la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe  selectivamente la unión del 
adenosindifosfato  (ADP)  a  su  receptor  plaquetario  P2Y12  y  la  activación  posterior  del  complejo 
GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión 
irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 
7-10  días)  y  la  recuperación  de  la  función  plaquetaria  normal  se  produce  a  una  velocidad  que 
depende del grado de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros 
agonistas  diferentes  del  ADP  se  inhibe  también  mediante  el  bloqueo  de  la  amplificación  de  la 
activación plaquetaria por el ADP liberado. 

 

Debido que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son 
polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrían una 
inhibición plaquetaria adecuada. 

 

Efectos farmacodinámicos 

 

La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una 
inhibición  considerable  de  la  agregación  plaquetaria  inducida  por  ADP;  ésta  aumenta 
progresivamente y alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, 
el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En 
general,  la  agregación  plaquetaria  y  el  tiempo  de  sangría  vuelven  gradualmente  a  los  valores 
basales en los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento. 

 

Eficacia clínica y seguridad 

 

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 5 ensayos clínicos doble ciego en los que 
se incluyeron más de 88.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se comparaba clopidogrel frente AAS, 
y en los ensayos CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A, se comparaba clopidogrel frente a placebo. 
En  todos  ellos  ambos  medicamentos  se  administraban  en  combinación  con  AAS  y  otros 
tratamientos estándar. 

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Infarto  agudo  de  miocardio  reciente  (IAM),  ictus  reciente  o  enfermedad  arterial  periférica 
establecida. 

 

El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente (< 
35   días),  ictus  isquémico  (entre  7 días  y 6  meses)  o  enfermedad  arterial  periférica  establecida 
(EAP). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 
mg/día, y el seguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo con IAM, la mayoría de pacientes 
recibieron AAS durante los primeros días post-infarto. 

 

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación 
con AAS (variable principal combinada de IAM, ictus isquémico y muerte vascular). En el análisis 
por intención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del 
riesgo  relativo  (RRR)  8,7%  [IC  95%:  0,2  a  16,4];  p=0,045),  que  corresponde,  por  cada  1.000 
pacientes tratados durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la 
aparición  de  un  nuevo  evento  isquémico.  El  análisis  de  la  mortalidad  total  como  variable 
secundaria no mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%). 

 

En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) el 
beneficio parecía superior (alcanzando significación estadística con una p=0,003) en los pacientes 
incluidos en el ensayo que presentaban enfermedad arterial periférica (especialmente en aquéllos 
que  también  tenían  historia  de  IAM)  (RRR  =  23,7%;  IC:  8,9  a  36,2)  y  menor  (sin  diferencias 
significativas respecto a AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3%; IC:  - 5,7 a 18,7 
[p=0,258]). En los pacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un 
IAM reciente, clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS 
(RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que 
el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes 
≤  75  años.  Dado  que  el  ensayo  CAPRIE  no  fue  diseñado  para  calcular  la  eficacia  en  subgrupos 
individuales, no está claro si las diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los 
diferentes grupos son reales, o si son resultado del azar. 

 

Síndrome coronario agudo 

 

El  estudio  CURE  incluyó  a  12,562  pacientes  con  síndrome  coronario  agudo  sin  elevación  del 
segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q) y se presentaron dentro de las 
24  horas  del  inicio  del  episodio  más  reciente  de  dolor  torácico  o  síntomas  compatibles  con 
isquemia.  Se  requirió  que  los  pacientes  tuvieran  cambios  en  el  ECG  compatibles  con  isquemia 
nueva o enzimas cardíacas elevadas o troponina I o T en al menos el doble del límite superior de 
lo normal. Los pacientes se asignaron al azar a clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguidos de 
75 mg / día, N = 6,259) o placebo (N = 6,303), ambos administrados en combinación con AAS (75-
325 mg una vez al día) y otras terapias estándar. Los pacientes fueron tratados un año. En CURE, 
823  (6,6%)  pacientes  recibieron  tratamiento  concomitante  con  antagonistas  de  los  receptores 
GPIIb / IIIa. Las heparinas se administraron en más del 90% de los pacientes y la tasa relativa de 
hemorragia entre clopidogrel y placebo no se vio significativamente afectada por el tratamiento 
concomitante con heparina. 
El número de pacientes que experimentaron el punto final primario [muerte cardiovascular (CV), 

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infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular] fue de 582 (9,3%) en el grupo tratado con 
clopidogrel y 719 (11,4%) en el grupo tratado con placebo, un 20% de reducción del riesgo relativo 
(IC del 95%: 10% -28%; p = 0,00009) para el grupo tratado con clopidogrel (reducción del riesgo 
relativo  del  17%  cuando  los  pacientes  fueron  tratados  de  forma  conservadora,  29%  cuando  se 
sometieron a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y 10% cuando 
se sometieron a un injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG). Se evitaron nuevos eventos 
cardiovasculares (punto final primario), con reducciones de riesgo relativo del 22% (IC: 8,6, 33,4), 
32% (IC: 12,8, 46,4), 4% (IC: -26,9, 26,7), 6% (IC : 
-33.5, 34.3) y 14% (IC: -31.6, 44.2), durante los intervalos de estudio de 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 
meses,  respectivamente.  Por  lo  tanto,  más  allá  de  los  3  meses  de  tratamiento,  el  beneficio 
observado en el grupo clopidogrel + ASA no aumentó más, mientras que el riesgo de hemorragia 
persistió (ver sección 4.4). 

 

El  uso  de  clopidogrel  en  CURE  se  asoció  con  una  disminución  en  la  necesidad  de  terapia 
trombolítica (RRR = 43.3%; IC: 24.3%, 57.5%) e inhibidores de GPIIb / IIIa (RRR = 18.2%; IC: 6.5%, 
28.3%) . 
El  número  de  pacientes  que  experimentaron  el  criterio  de  valoración  co-primario  (muerte  CV, 
infarto de miocardio, ictus o isquemia refractaria) fue de 1,035 (16,5%) en el grupo tratado con 
clopidogrel y 1,187 (18,8%) en el grupo tratado con placebo, un 14% reducción del riesgo (IC 95% 
de 6% -21%, p = 0,0005) para el grupo tratado con clopidogrel. Este beneficio fue principalmente 
impulsado por la reducción estadísticamente significativa en la incidencia de infarto de mioio [287 
(4,6%) en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8%) en el grupo tratado con placebo]. No se 
observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable. 
Los  resultados  obtenidos  en  poblaciones  con  diferentes  características  (por  ejemplo,  angina 
inestable o MI no onda Q, niveles de riesgo bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, 
edad, sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis primario. En particular, en un 
análisis  post-hoc  en  2.172  pacientes  (17%  de  la  población  CURE  total)  que  se  sometieron  a 
colocación  de  stent  (Stent-CURE),  los  datos  mostraron  que  el  clopidogrel  en  comparación  con 
placebo,  demostró  una  RRR  significativa  del    26,2%  a  favor  de  clopidogrel  para  el  criterio  de 
valoración co-primario (muerte CV, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) y también un 
RRR  significativo  del  23,9%  para  el  segundo  punto  final  coprimario  (muerte  CV,  infarto  de 
miocardio, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria). Por otra parte, el perfil de seguridad 
de clopidogrel en este subgrupo de pacientes no suscitó ninguna preocupación particular. Por lo 
tanto, los resultados de este subconjunto están en línea con los resultados del ensayo general. 

 

Los  beneficios  observados  con  clopidogrel  fueron  independientes  de  otras  terapias 
cardiovasculares agudas y de larga duración (como heparina / HBPM, antagonistas de GPIIb / IIIa, 
medicamentos  hipolipemiantes,  betabloqueantes  e  inhibidores  de  la  ECA).  La  eficacia  de 
clopidogrel se observó independientemente de la dosis de AAS (75-325 mg una vez al día). 

En  pacientes  con  infarto  agudo  de  miocardio  con  elevación  del  segmento  ST,  se  evaluaron  la 
seguridad y la eficacia del clopidogrel en 2 estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble 
ciego, CLARITY y COMMIT. 
El  ensayo  CLARITY  incluyó  a  3.491  pacientes  que  se  presentaron  dentro  de  las  12  horas  de  la 
aparición de un infarto de miocardio con elevación del ST y se planificó para la terapia trombolítica. 
Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguidos de 75 mg / día, n = 1.752) 
o placebo (n = 1.739), ambos en combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguidos 

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de 75 a 162 mg / día), un agente fibrinolítico y, cuando sea apropiado, heparina. Los pacientes 
fueron seguidos durante 30 días. El punto final primario fue la aparición del compuesto de una 
arteria ocluida relacionada con el infarto en el angiograma previo al alta, o muerte o infarto de 
miocardio recurrente antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a 
angiografía, el punto final primario fue la muerte o el infarto de miocardio recurrente en el día 8 o 
por  el  alta  hospitalaria.  La  población  de  pacientes  incluía  un  19,7%  de  mujeres  y  un  29,2%  de 
pacientes ≥ 65 años. Un total de 99.7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrina específica: 
68.7%,  no  fibrina  específica:  31.1%),  89.5%  de  heparina,  78.7%  de  betabloqueantes,  54.7%  de 
inhibidores de la ECA y 63% de estatinas. 
El 15% (15%) de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7% en el grupo placebo alcanzaron 
el punto final primario, lo que representa una reducción absoluta del 6,7% y una reducción del 
36% a favor del clopidogrel (IC del 95%: 24, 47% ; p <0.001), relacionado principalmente con una 
reducción en las arterias ocluidas relacionadas con el infarto. Este beneficio fue constante en todos 
los subgrupos preespecificados, incluidos la edad y el sexo de los pacientes, la ubicación del infarto 
y el tipo de fibrinolítico o heparina utilizado. 

 

El ensayo COMMIT de diseño factorial 2x2 incluyó a 45,852 pacientes que se presentaron dentro 
de las 24 horas del inicio de los síntomas de sospecha de infarto de miocardio con anormalidades 
de ECG de soporte (es decir, elevación del ST, depresión del ST o bloqueo de rama izquierda). Los 
pacientes recibieron clopidogrel (75 mg / día, n = 22,961) o placebo (n = 22,891), en combinación 
con AAS (162 mg / día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales coprimarios 
fueron la muerte por cualquier causa y la primera aparición de reinfarto, accidente cerebrovascular 
o muerte. La población incluyó al 27.8% de mujeres, al 58.4% de pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 
años) y al 54.5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos. 
Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p 
= 0,029) y el riesgo relativo de la combinación de reinfarto, accidente cerebrovascular o muerte 
en un 9% (p 
=  0,002),  lo  que  representa  una  reducción  absoluta  de  0,5  %  y  0.9%,  respectivamente.  Este 
beneficio fue constante a lo largo de la edad, el sexo y con o sin fibrinolíticos, y se observó a las 24 
horas. 

 

Fibrilación auricular 

 

Los  estudios  ACTIVE-W  y  ACTIVE-A,  ensayos  separados  en  el  programa  ACTIVE,  incluyeron 
pacientes  con  fibrilación  auricular  (FA)  que  tenían  al  menos  un  factor  de  riesgo  para  eventos 
vasculares. Según los criterios de inscripción, los médicos reclutaron pacientes en ACTIVE-W si eran 
candidatos para  el tratamiento  con  antagonistas  de  la  vitamina  K  (AVK) (como  la  warfarina).  El 
estudio ACTIVE-A incluyó pacientes que no pudieron recibir la terapia de AVK porque no pudieron 
o no quisieron recibir el tratamiento. 

 

El estudio ACTIVE-W demostró que el tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina 
K era más efectivo que con clopidogrel y AAS. 

 

El estudio ACTIVE-A (N = 7,554) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado 
con placebo que comparó clopidogrel 75 mg / día + AAS (N = 3,772) con placebo + AAS (N = 3,782). 
La dosis recomendada para AAS fue de 75 a 100 mg / día. Los pacientes fueron tratados por hasta 

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5 años. 
Los  pacientes  aleatorizados  en  el  programa  ACTIVE  fueron  aquellos  que  presentaron  FA 
documentada, es decir, FA permanente o al menos 2 episodios de FA intermitente en los últimos 
6 meses y que tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o 55 años 
a  74  años  y  diabetes  mellitus  que  requiere  terapia  con  medicamentos,  o  un  IM  previo 
documentado  o  una  enfermedad  arterial  coronaria  documentada;  tratado  por  hipertensión 
sistémica;  ataque  previo,  ataque  isquémico  transitorio  (TIA),  o  embolia  sistémica  no  del  SNC; 
disfunción  ventricular  izquierda  con  fracción  de  eyección  del  ventrículo  izquierdo  <45%;  o 
enfermedad vascular periférica documentada. La puntuación media de CHADS2 fue 2.0 (rango 0-
6). 

 

Los  principales  criterios de  exclusión  para  los  pacientes fueron  la enfermedad ulcerosa péptica 
documentada  en  los  últimos  6  meses;  hemorragia  intracerebral  previa;  trombocitopenia 
significativa (recuento de plaquetas <50 x 109 / L); requisito de clopidogrel o anticoagulantes orales 
(OAC); o intolerancia a cualquiera de los dos compuestos. 
Setenta  y  tres  por  ciento  (73%)  de  los  pacientes  incluidos  en  el  estudio  ACTIVE-A  no  pudieron 
tomar  AVK  debido  a  una  evaluación  médica,  incapacidad  para  cumplir  con  el  monitoreo  INR 
(proporción internacional normalizada), predisposición a caerse o traumatismo craneal o riesgo 
específico de sangría; para el 26% de los pacientes, la decisión del médico se basó en la falta de 
voluntad del paciente para tomar AVK. 

 

La población de pacientes incluyó 41.8% mujeres. La edad media fue de 71 años, el 41,6% de los 
pacientes tenían ≥ 75 años. Un total de 23.0% de los pacientes recibió antiarrítmicos, 52.1% de 
betabloqueantes, 54.6% de inhibidores de la ECA y 25.4% de estatinas. 
El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario (tiempo hasta la primera aparición 
de  accidente  cerebrovascular,  infarto  de  miocardio,  embolia  sistémica  no  del  SNC  o  muerte 
vascular) fue de 832 (22,1%) en el grupo tratado con clopidogrel + AAS y 924 (24,4%) en el grupo 
placebo  +  AAS  (reducción  del  riesgo  relativo  del  11,1%,  IC  del  95%:  2,4%  a  19,1%,  p  =  0,013), 
principalmente debido a una gran reducción en la incidencia de accidentes cerebrovasculares. Los 
accidentes cerebrovasculares ocurrieron en 296 (7.8%) pacientes que recibieron clopidogrel + AAS 
y 408 (10.8%) pacientes que recibieron placebo + AAS (reducción del riesgo relativo, 28.4%, IC 95%, 
16.8% a 38.3%; p = 0.00001). 

 

Población pediátrica 
En  un  estudio  de  escalado  de  dosis  en  86  neonatos  o  lactantes  hasta  24  meses  con  riesgo  de 
trombosis  (PICOLO),  se  evaluó  clopidogrel  a  dosis  consecutivas  de  0,01,  0,1  y  0,2  mg/kg  en 
neonatos  y  lactantes,  y  0,15  mg/kg  sólo  en  neonatos.  La  dosis  de  0,2  mg/kg  consiguió  un 
porcentaje medio de inhibición del  49,3% (5 μM agregación plaquetaria inducida por ADP) que 
fue comparable al de adultos que toman 75 mg/día de clopidogrel. 

 

En  un  estudio  aleatorizado,  doble  ciego  de  grupos  paralelos  (CLARINET),  con  906  pacientes 
pediátricos (neonatos y lactantes) con enfermedad cardiaca congénita cianótica paliada con una 
fístula  arteriopulmonar  sistémica,  se  aleatorizaron  para  recibir  0,2  mg/kg  (n=467)  o  placebo 
(n=439) junto con terapia anterior concomitante hasta la segunda intervención. El tiempo medio 
entre la paliación con la fístula y la primera administración del fármaco del estudio fue de 20 días. 
Aproximadamente el 88% de los pacientes recibieron concomitantemente ASA (en un rango de 1 

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a 23 mg/kg/día). No hubo diferencia significativa entre los grupos en el criterio principal de muerte, 
trombosis  de  fístula  o  intervención  cardiaca  antes  de  los  120  días  de  edad  después  de  un 
acontecimiento considerado de naturaleza trombótica (89 [19,1%] para el grupo con clopidogrel y 
90 [20,5 %] para el grupo placebo (ver sección 4.2). Hemorragia fue la reacción adversa notificada 
con  mayor frecuencia  en  ambos  grupos  clopidogrel  y placebo;  sin  embargo  no  hubo diferencia 
significativa en el índice de hemorragia entre los dos grupos. En un seguimiento de seguridad a 
largo  plazo  de  este  estudio,  26  pacientes  con  la  fístula  colocada  todavía  con  un  año  de  edad 
recibieron  clopidogrel  hasta  los  18  meses.  No  se  observaron  nuevos  problemas  de  seguridad 
durante este seguimiento a largo plazo. 

 

Los estudios CLARINET y PICOLO se realizaron utilizando una solución de clopidogrel. En un estudio 
de  biodisponibilidad  relacionado  en  adultos,  la  solución  de  clopidogrel  mostró  un  índice  de 
absorción similar o ligeramente superior del principal metabolito circulante (inactivo) comparado 
con el comprimido autorizado. 

5.2. 

Propiedades farmacocinéticas 

 

Absorción 

 

Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 
mg/día. Los niveles de los picos plasmáticos medios de clopidogrel inalterados (aproximadamente 
2,2-2,5 ng/mL después de una única dosis oral de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 
minutos después de la dosis. La absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción 
urinaria de los metabolitos de clopidogrel. 

Distribución 

 

Clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a 
proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable 
para un amplio rango de concentraciones. 

Metabolismo o Biotransformación 

 

Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza 
principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas y que conducen a 
la hidrólisis en su derivado carboxílico (85% de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los 
múltiples cirtocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2-
oxo-clopidogrel. Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da 
lugar a la formación de un metabolito activo, un tiol derivado del clorpidogrel. El metabolito activo 
está  formado  principalmente  por  CYP2C19  con  contribuciones  de  varias  otras  enzimas  CYP, 
incluyendo CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo tiol que ha sido aislado in vitro, se une 
rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios inhibiendo por tanto la agregación 
plaquetaria. 

 

La Cmax del metabolito activo es doble tras una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel, 

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que tras cuatro días de dosis de mantenimiento de 75 mg. La Cmax aparece aproximadamente 
de 30 a 60 minutos después de la administración. 

Eliminación 

 

Tras  una  dosis  oral  de  clopidogrel  marcado  con  14C  en  humanos,  aproximadamente  el  50%  se 
excreta  por  orina  y  aproximadamente  el  46%  por  vía  fecal  en  las  120  horas  siguientes  a  la 
administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de 
aproximadamente  6  horas.  La  semivida  de  eliminación  del  metabolito  circulante  principal 
(inactivo) es de 8 horas tras administración de dosis únicas y repetidas. 

 

Farmacogenética 

 

CYP2C19  está  implicado  en  la  formación  del  metabolito  activo  y  del  metabolito  intermedio  2- 
oxoclopidogrel. 
La  farmacocinética  y  los  efectos  antiagregantes  del  metabolito  activo  de  clopidogrel,  medidos 
mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, varían en función del genotipo CYP2C19. 

 

El  alelo  CYP2C19  *  1  corresponde  al  metabolismo  funcional  completo,  mientras  que  los  alelos 
CYP2C19 
* 2 y CYP2C19 * 3 no son funcionales. Los alelos CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 representan la mayoría 
de los alelos de función reducida en metabolizadores lentos caucásicos (85%) y asiáticos (99%). 
Otros alelos asociados con el metabolismo ausente o reducido son menos frecuentes e incluyen 
CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7, y * 8. Un paciente con status de metabolizador lento poseerá dos alelos 
no funcionales, como se define antes. Las frecuencias publicadas para los metabolizadores lentos 
del CYP2C19 son aproximadamente del 2% de caucásicos, el 4% de negros y el 14% de chinos. 

Existen pruebas para determinar el genotipo CYP2C19 del paciente. 

 

Un  estudio  cruzado,  en  40  sujetos  sanos,  10  sujetos  por  cada  uno  de  los  cuatro  grupos  de 
metabolizadores  de  CYP2C19  (ultrarápido,  rápido,  intermedio  y  lento),  evaluó  las  respuestas 
farmacocinéticas y antiplaquetarias utilizando 300 mg seguidos de 75 mg/día y 600 mg seguidos 
de  150  mg/día,  cada  uno  durante  un  total  de  5  días  (estado  estable).  No  se  observó  ninguna 
diferencia sustancial en la exposición al metabolito activo y la media de inhibición de la agregación 
plaquetaria  (IAP),  entre  los  metabolizadores  ultrarápidos,  rápidos  e  intermedios.  En  los 
metabolizadores lentos, la exposición al metabolito activo fue reducida en un 63-71 % comparado 
con  los  metabolizadores  rápidos.  Después  del  régimen  de  dosificación  de  300  mg/75  mg,  las 
respuestas antiplaquetarias se redujeron en los metabolizadores lentos con un IAP medio (5 μ M 
ADP) del 24 % (24 horas) y el 37 % (Día 5) en comparación con los metabolizadores rápidos con un 
IAP del 39 % (24 horas) y el 58 % (Día 5) y los metabolizadores intermedios con el 37 % (24 horas) 
y el 60 % (Día 5). Cuando los metabolizadores lentos recibieron el régimen de 600 mg/150 mg, la 
exposición al metabolito activo fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, el IAP 
fue el 32 
% (24 horas) y el 61 % (Día 5), los cuales fueros superiores a los de los metabolizadores lentos que 
recibieron el régimen de 300 mg/75 mg, y fueron similares a los otros grupos de metabolizadores 
CYP2C19  que  estaban  recibiendo  el  régimen  de  300  mg/75  mg.  No  se  ha  establecido,  en  los 

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ensayos con resultados clínicos, un régimen de dosis apropiado para esta población de pacientes. 

 

Consistentemente con estos resultados, un meta-análisis en el que se incluyeron 6 estudios con 
335  sujetos  tratados  con  clopidogrel  en  estado  estacionario,  mostró  que  la  exposición  al 
metabolito  activo  se  redujo  un  28  %  para  los  metabolizadores  intermedios,  y  un  72  %  para 
metabolizadores lentos, mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (5 μ M ADP) se 
redujo con diferencias en el IAP del 5,9 % y el 21,4 
%, respectivamente, cuando se comparó con los metabolizadores rápidos. 

 

La  influencia  del  genotipo  CYP2C19  sobre  los  resultados  clínicos  en  pacientes  tratados  con 
clopidogrel no ha sido evaluada estudios prospectivos, aleatorizados, controlados. No obstante ha 
habido  algunos  análisis  retrospectivos,  para  evaluar  este  efecto  en  pacientes  tratados  con 
clopidogrel  para  los  cuales  hay  resultados  genotípicos:  CURE  (n=2721),  CHARISMA  (n=2428), 
CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON TIMI 38 
(n=1477), y ACTIVE-A (n=601), así como un número de estudios de cohorte publicados. 

 

En el TRITON TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) el grupo combinado 
de  pacientes  con  estatus  metabolizador  intermedio  o  lento  tuvo  una  tasa  más  alta  de 
acontecimientos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio, y accidente cerebro-vascular) o 
trombosis stent comparado con los metabolizadores rápidos. 

 

En  el  CHARISMA  y  en  un  estudio  de  cohorte  (Simon),  se  observó  una  tasa  superior  de 
acontecimientos,  sólo  en  los  metabolizadores  lentos,  en  comparación  con  los  metabolizadores 
rápidos. 

 

En  CURE,  CLARITY,  ACTIVE-A  y  uno  de  los  estudios  de  cohorte  (Trenk),  no  se  observó    ningún 
aumento en el número de acontecimientos basado en el estatus metabolizador. 

 

Ninguno  de  estos  análisis  fue  de  un  tamaño  adecuado  como  para  detectar  diferencias  en  los 
resultados de metabolizadores lentos. 

 

Poblaciones especiales 
La  farmacocinética  del  metabolito  activo  de  clopidogrel  no  se  conoce  para  estas  poblaciones 
especiales. 

 

Insuficiencia renal 
Tras  la  administración  de  dosis  repetidas  de  75  mg/día  de  clopidogrel,  en  pacientes  con 
insuficiencia  renal  grave  (aclaramiento  de  creatinina  entre  5  y  15  mL/min)  la  inhibición  de  la 
agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, 
sin embargo la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios 
sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena 
en todos los pacientes. 

 

Insuficiencia hepática 

Tras  la  administración  de  dosis  repetidas  de  75  mg  de  clopidogrel/día  en  pacientes  con 
insuficiencia hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada 
en sujetos sanos. La prolongación del tiempo de hemorragia fue similar en ambos grupos. 

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Raza 
La  prevalencia  de  los  alelos  CYP2C19  que  dan  lugar  a  metabolismos  del  CYP2C19  lentos  e 
intermedios  varía  en  función  de  la  raza/etnia  (ver  farmacogenética).  En  la  literatura,  son 
limitados  los  datos  sobre  poblaciones  asiáticas  están  disponibles  para  valorar  la  implicación 
clínica del genotipo de este CYP sobre la respuesta clínica. 

Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s) 

 
 

5.3. 

Datos preclínicos sobre seguridad 

 

Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con 
mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hallazgos se observaron para dosis 
que conducían a un nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en 
humanos de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicos hepáticos. 
No se observó ningún efecto sobre los enzimas metabólicos hepáticos en humanos que recibieron 
clopidogrel a dosis terapéuticas. 

 

A dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos 
babuinos (gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos). 

 

No  se  evidenciaron  efectos  carcinogénicos  al  administrar  clopidogrel  a  ratones  durante  78 
semanas y a  ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un nivel 
de exposición de al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día). 

 

Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró 
actividad genotóxica. 

 

Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y 
hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas 
en período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios 
farmacocinéticos  específicos  llevados  a  cabo  con  clopidogrel  marcado  radiactivamente,  han 
mostrado que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se 
puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad). 

 
 

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 

 

6 

. DATOS FARMACÉUTICOS 

6.1. 

Incompatibilidades 

 

No aplicable. 

 

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6.2. 

Vida útil 

2 años 

 

6.3. 

Precauciones especiales de conservación 

Conservar a una temperatura no mayor a 30°C. Todo medicamento debe  conservarse fuera del 
alcance de los niños. 

 
6.4. 

Naturaleza y contenido del envase 

Blíster aluminio/aluminio  

 

6.5. 

Presentaciones 

Caja por 2 tabletas recubiertas muestra médica.  

    Caja por 14 tabletas recubiertas. 
    Caja por 28 tabletas recubiertas. 

  

 
REFERENCIAS 

• Sweetman S. Martindale The Complete Drug Reference. 36a ed. Gran Bretaña: Pharmaceutical 

Press; 2009. Pp 1250.  

 

• Agencia  española  de  medicamentos  y  productos  sanitarios.  Ficha  técnica  de  Clopidogrel. 

https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/71704/FT_71704.html