/storage/bulas_html/3153-healthcare-ab9b48845f92c4c8bc48ba569e023a31307374df/-html.html

1.  IDENTIFICACIÓN DE LA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA
LENALIDOMIDA  5 mg Cápsula
LENALIDOMIDA  10 mg Cápsula
LENALIDOMIDA  15 mg Cápsula
LENALIDOMIDA  25 mg Cápsula

2.  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

LENALIDOMIDA 5 mg Cápsula
Cada cápsula contiene:
Lenalidomida………………….……… 5 mg
Excipientes……………………….…….. c.s.

LENALIDOMIDA 10 mg Cápsula
Cada cápsula contiene:
Lenalidomida………………….……… 10 mg
Excipientes……………………….…….. c.s.

LENALIDOMIDA 15 mg Cápsula
Cada cápsula contiene:
Lenalidomida………………….……… 15 mg
Excipientes……………………….…….. c.s.

LENALIDOMIDA 25 mg Cápsula
Cada cápsula contiene:
Lenalidomida………………….……… 25 mg
Excipientes……………………….…….. c.s.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Mieloma múltiple
Lenalidomida  en combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM).

Lenalidomida  está indicado como terapia de mantenimiento en pacientes adultos con MM después de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-HSCT).

Síndromes Mielodisplásicos
Lenalidomida  está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusión debido a síndromes mielodisplásicos (SMD) de bajo o medio riesgo
asociados con una anormalidad citogenética de deleción 5q con o sin anormalidades citogenéticas adicionales.

Linfoma de célula del manto
Lenalidomida  está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LMC) cuya enfermedad ha recaído o progresado después de dos terapias
previas, una de las cuales incluía el bortezomib.

Linfoma Folicular
Lenalidomida  en combinación con rituximab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (FL) previamente tratado.

Linfoma de zona marginal
Lenalidomida  en combinación con rituximab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de zona marginal (MZL) previamente tratado.

Limitaciones de uso
Lenalidomida no está indicado y no se recomienda para el tratamiento de pacientes con LLC fuera de los ensayos clínicos controlados.

4.2 Dosis y forma de administración

Dosis recomendada para mieloma múltiple

Terapia Combinada de Lenalidomida

La dosis inicial recomendada de Lenalidomida es 25 mg por vía oral una vez al día en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días en combinación con dexametasona. Para los
pacientes mayores de 75 años, la dosis inicial de dexametasona puede reducirse. El tratamiento debe continuar hasta que la enfermedad progrese o hasta que la toxicidad sea
inaceptable.

En los pacientes que no son elegibles para la auto-HSCT, el tratamiento debe continuar hasta que la enfermedad progrese o hasta que la toxicidad sea inaceptable. Para los
pacientes que son auto-HSCT-elegibles, la movilización de células madre hematopoyéticas debe ocurrir dentro de los 4 ciclos de una terapia que contenga Lenalidomida.

Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas durante el tratamiento de MM

Se recomiendan las pautas de modificación de dosis, como se resume en la Tabla 1 a continuación, para controlar la neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 u otra
toxicidad de Grado 3 o 4 que se considere que está relacionada con lenalidomida.

Tabla 1: Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas para MM

Recuento de plaquetas

Trombocitopenia en MM

Cuando las Plaquetas

Curso recomendado

Días 1-21 de un ciclo repetido de 28 días

Caigan por debajo de 30,000/mcl

Interrumpir el tratamiento Lenalidomida, seguir el CBC
semanalmente

Vuelvan a por lo menos 30,000/mcL

Reanudar Lenalidomida en la siguiente dosis más baja. No dosificar
por debajo de 2.5 mg diariamente

Para cada caída posterior por debajo de 30,000/mcL
Vuelvan a por lo menos 30,000/mcL

Interrumpir el tratamiento con Lenalidomida.
Reanudar Lenalidomida en la siguiente dosis más baja. No dosificar
por debajo de 2.5 mg diariamente.

Recuentos absolutos de neutrófilos (RAN)

Neutropenia en MM

Cuando los neutrófilos

Curso recomendado
Días 1-21 de un ciclo repetido de 28 días

Caigan por debajo de 1000/mcL

Retornen a por lo menos 1,000/mcL y la neutropenia sea la
única toxicidad

Interrumpir el tratamiento con Lenalidomida, seguir el CBC
semanalmente
Reanudar Lenalidomida a 25 mg diarios o primera dosis inicial

Retornen a por lo menos 1,000/mcL y si hay otra toxicidad

Para cada caída posterior por debajo de 1,000/mcL
Vuelvan a por lo menos 1,000/mcL

Reanudar Lenalidomida en la siguiente dosis más baja. No dosificar
por debajo de 2.5 mg diariamente
Interrumpir el tratamiento con Lenalidomida.

Reanudar Lenalidomida en la siguiente dosis más baja

No dosificar por debajo de 2.5 mg diariamente

Terapia de mantenimiento de Lenalidomida después de la auto-HSCT

Después de la auto-HSCT, iniciar la terapia de mantenimiento Lenalidomida después de una adecuada recuperación hematológica (ANC al menos 1000/mcL y/o recuentos
plaquetarios al menos 75,000/mcL). La dosis inicial recomendada de Lenalidomida es de 10 mg una vez al día de forma continua (días 1-28 de ciclos repetidos de 28 días)
hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento, la dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día si se
tolera.

Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas durante el tratamiento de MM

Se recomiendan las pautas de modificación de dosis, como se resume en la Tabla 2 a continuación, para controlar la neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 u otra
toxicidad de Grado 3 o 4 que se considere que está relacionada con Lenalidomida.

Tabla 2: Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas para MM
Recuento de plaquetas

Trombocitopenia en MM

Cuando las Plaquetas

Curso recomendado

Caigan por debajo de 1000/mcL

Vuelvan a por lo menos 30,000/mcL

Si en la dosis diaria de 5 mg,

Para cada caída posterior por debajo de 30,000/mcL
Vuelvan a por lo menos 30,000/mcL

Interrumpir  el  tratamiento  Lenalidomida,  seguir  el  CBC
semanalmente
Reanudar  Lenalidomida  en  la  siguiente  dosis  más  baja,
continuamente durante los días 1-28 del ciclo repetido de 28 días.
Interrumpir el tratamiento con Lenalidomida. No dosificar por debajo
de 5 mg diariamente para los Días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días
Reanudar Lenalidomida a 5 mg diarios durante los días 1 al 21 del
ciclo de 28 días. No dosificar por debajo de 5mg diariamente para los
Días 1 a 21 de ciclo de 28 días

Retornen a por lo menos 1,000/mcL y si hay otra toxicidad

Para cada caída posterior por debajo de 1,000/mcL
Vuelvan a por lo menos 1,000/mcL

Recuentos absolutos de neutrófilos (RAN)

Neutropenia en MM

Cuando los neutrófilos

Curso recomendado
Días 1-21 de un ciclo repetido de 28 días

Caigan por debajo de 500/mcL

Vuelvan a por lo menos 500/mcL

Interrumpir el tratamiento Lenalidomida, seguir el CBC
semanalmente

Reanudar Lenalidomida en la siguiente dosis más baja.
continuamente para Días 1-28 de un ciclo repetido de 28 días

Si a la dosis diaria de 5 mg,
Para una caída posterior por debajo de 500/mcL
Vuelvan a por lo menos 500/mcL

Interrumpir el tratamiento con Lenalidomida. No dosificar por debajo
de 5mg diariamente para los Días 1 a 21 de ciclo de 28 días
Reanudar Lenalidomida a 5 mg diarios durante los días 1 al 21 del
ciclo de 28 días. No dosificar por debajo de 5mg diariamente para
los Días 1 a 21 de ciclo de 28 días

Dosis recomendada para síndromes mielodisplásicos
La dosis inicial recomendada de Lenalidomida es de 10 mg diarios. El tratamiento se continúa o se modifica en base a los hallazgos clínicos y de laboratorio. Continuar el
tratamiento hasta que la enfermedad progrese o hasta que la toxicidad sea inaceptable.

Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas durante el tratamiento de SMD
Los pacientes que reciben una dosis inicial de 10 mg y que experimentan trombocitopenia deben ajustar su dosis de la siguiente manera:

Recuento de plaquetas
Si la trombocitopenia se desarrolla DENTRO de 4 semanas de comenzar el tratamiento a 10 mg diarios en SMD

Si la línea de base es de al menos 100.000/mcL

Curso recomendado

Cuando las Plaquetas

Caigan por debajo de 50,000/mcL
Vuelvan a por lo menos 50,000/mcL

Interrumpir el tratamiento con Lenalidomida.
Reanudar Lenalidomida a 5 mg al día

Si la línea de referencia es inferior a 100,000/mcL

Cuando las Plaquetas

Curso recomendado

Caigan al 50% del valor de referencia

Si la línea de referencia es de al menos 60,000/mcL vuelve a por
lo menos 50,000/mcL
Si la línea de referencia es inferior a 60,000/mcL vuelve a por lo
menos 30,000/mcL

Interrumpir el tratamiento con Lenalidomida.
Reanudar Lenalidomida a 5 mg diarios

Reanudar Lenalidomida a 5 mg diarios

Si la trombocitopenia se desarrolla DESPUÉS de 4 semanas de comenzar el tratamiento a 10 mg diarios en SMD

Cuando las Plaquetas

Caigan por debajo de 30,000/mcL o por debajo de 50,000/mcL
con transfusiones de plaquetas

Vuelvan a por lo menos 30,000/mcL
(sin Caída hemostática)

Interrumpir el tratamiento Lenalidomida

Reanudar Lenalidomida a 5 mg diarios

Si la línea de referencia es inferior a 100,000/mcL
Cuando las Plaquetas
Caigan al 50% del valor de referencia

Si la línea de referencia es de al menos 60,000/mcL vuelve a por
lo menos 50,000/mcL
Si la línea de referencia es inferior a 60,000/mcL vuelve a por lo
menos 30,000/mcL

Curso recomendado
Interrumpir el tratamiento con Lenalidomida.
Reanudar Lenalidomida a 5 mg diarios

Reanudar Lenalidomida a 5 mg diarios

Los pacientes que experimentan trombocitopenia a 5mg diariamente deben ajustar su dosis de la siguiente manera: Si la trombocitopenia se desarrolla durante el tratamiento a
5 mg diarios en SMD.

Cuando las Plaquetas

Curso recomendado

Caigan por debajo de 30,000/mcL o por debajo de 50,000/mcL
Lenalidomida con transfusiones de plaquetas

Interrumpir el tratamiento

Vuelvan a por lo menos 30,000/mcL (sin Caída hemostática)

Reanudar Lenalidomida a 2.5 mg diarios

Los pacientes que reciben una dosis inicial de 10 mg y que experimentan neutropenia deben ajustar su dosis de la siguiente manera:
Recuentos absolutos de neutrófilos (RAN)

Si la neutropenia se desarrolla DENTRO de 4 semanas de comenzar el tratamiento a 10 mg diarios en SMD.

Si la línea de base RAN es de al menos 1,000/mcL

Cuando los neutrófilos

Curso recomendado

Caigan por debajo de 750/mcL
Vuelvan a por lo menos 1,000/mcL

Interrumpir el tratamiento Lenalidomida
Reanudar Lenalidomida a 5 mg diarios

Si la línea de base RAN es inferior a 1,000/mcL

Cuando los neutrófilos
Caigan por debajo de 500/mcL
Vuelvan a por lo menos 500/mcL

Curso recomendado
Interrumpir el tratamiento con Lenalidomida.
Reanudar Lenalidomida a 5 mg al día

Si la neutropenia se desarrolla DESPUÉS de 4 semanas de comenzar el tratamiento a 10 mg diarios en SMD

Cuando los neutrófilos

Curso recomendado

Caigan por debajo de 500/mcL durante al menos 7 días o por debajo
de 500/mcL asociado con la fiebre (al menos 38.5°C)
Vuelvan a por lo menos 500/mcL

Interrumpir el tratamiento Lenalidomida
Reanudar Lenalidomida a 5 mg al día

Los pacientes que experimentan neutropenia a 5mg diariamente deben ajustar su dosis de la siguiente manera: Si la neutropenia se desarrolla durante el tratamiento a 5 mg
diarios en SMD

Cuando los neutrófilos

Curso recomendado

Caigan por debajo de 500/mcL durante al menos 7 días o por debajo
de 500/mcL asociado con la fiebre (al menos 38.5°C)
Vuelvan a por lo menos 500/mcL

Interrumpir el tratamiento Lenalidomida
Reanudar Lenalidomida a 2.5 mg al día

Dosis recomendada para linfoma de célula del manto
La dosis inicial recomendada de Lenalidomida es de 25 mg/día por vía oral en los días 1-21 de los ciclos repetidos de 28 días para el linfoma de células del manto recidivante
o refractario. Continuar el tratamiento hasta que la enfermedad progrese o hasta que la toxicidad sea inaceptable.

El tratamiento se continúa, se modifica o se descontinúa con base en los hallazgos clínicos y de laboratorio. Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas durante el tratamiento
de LCM

Las pautas de modificación de dosis que se resumen a continuación se recomiendan para tratar la neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 u otras toxicidades de Grado 3
o 4 que se consideren relacionadas con Lenalidomida.

Recuento de plaquetas

Trombocitopenia durante el tratamiento en el MCL

Cuando las Plaquetas

Curso recomendado

Caigan por debajo de 50,000/mcL

Interrumpir el tratamiento Lenalidomida y seguir el CBC
semanalmente

Vuelvan a por lo menos 50,000/mcL

Reanudar Lenalidomida a 5 mg menos que la dosis anterior. No
dosificar por debajo de 5 mg diariamente

Recuentos absolutos de neutrófilos (RAN)

Neutropenia durante el tratamiento en el LCM

Cuando los neutrófilos

Curso recomendado

Caigan por debajo de 1000/mcL durante al menos 7 días O
Caigan por debajo de 1,000/mcL con una temperatura asociada
de al menos 38.5°C
O
Caigan por debajo de 500/mcL

Interrumpir el tratamiento lenalidomida y seguir el CBC
semanalmente

Vuelvan a por lo menos 1,000/mcL

Reanudar Lenalidomida a 5 mg menos que la dosis anterior. No
dosificar por debajo de 5 mg diariamente

Dosis recomendada para Linfoma Folicular o Linfoma de Zona Marginal

La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 20 mg por vía oral una vez al día en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días hasta 12 ciclos de tratamiento en combinación
con un producto de rituximab. Consulte la Sección 14.4 para conocer la dosis específica de rituximab del ensayo AUGMENT. Para los ajustes de dosis debidos a la toxicidad
con rituximab, consulte la información de prescripción del producto.

Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas durante el tratamiento con LF o LZM

Las pautas de modificación de dosis, como se resumen a continuación, se recomiendan para controlar la neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 u otra toxicidad de Grado
3 4 que se considere que está relacionada con lenalidomida.

Recuento de plaquetas

Trombocitopenia durante el tratamiento en LF o LZM

Cuando los neutrófilos

Curso recomendado

Caigan por debajo de 50,000/mcL

Interrumpir el tratamiento lenalidomida y seguir el CBC.

Vuelvan a por lo menos 50,000/mcL

Si la dosis inicial del paciente era de 20 mg diarios, reanude
lenalidomida a 5 mg menos que la dosis anterior. No dosifique
menos de 5 mg al día.

Si la dosis inicial del paciente era de 10 mg diarios, reanude a 5
mg menos que la dosis anterior. No dosifique menos de 2.5 mg
al día.

Recuentos absolutos de neutrófilos (RAN)

Neutropenia durante el tratamiento en el LF o LZM

Cuando los neutrófilos

Curso recomendado

Caigan por debajo de 1000/mcL durante al menos 7 días O
Caigan por debajo de 1,000/mcL con una temperatura asociada de
al menos 38.5°C
O
Caigan por debajo de 500/mcL

Interrumpir el tratamiento lenalidomida y seguir el CBC
semanalmente.

Vuelvan a por lo menos 1,000/mcL

Si la dosis inicial del paciente era de 20 mg diarios, reanudar
lenalidomida con 5 mg menos que la dosis anterior. No dosificar
por debajo de 2.5 mg diariamente

Si la dosis inicial del paciente era de 10 mg diarios, reanudar
con 5 mg menos que la dosis anterior. No dosificar por debajo
de 2.5 mg diariamente

Modificaciones de dosis para reacciones adversas no hematológicas

Para toxicidades no hematológicas de Grado 3/4 que se considera que están relacionadas con lenalidomida, suspender el tratamiento y reiniciar a discreción del médico en el
siguiente nivel de dosis inferior cuando la toxicidad se haya resuelto en el Grado 2 o inferior.

Suspender permanentemente lenalidomida para el angioedema, la anafilaxia, la erupción cutánea de grado 4, la exfoliación de la piel, las bullae o cualquier otra reacción
dermatológica grave.

Dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal

Las recomendaciones para dosificar a los pacientes con insuficiencia renal se muestran en la siguiente tabla.

Tabla 3: Ajustes de dosis para pacientes con deterioro renal

Función renal (Cockcroft-Gault) Dosis en la terapia combinada

lenalidomida para MM y LCM

Dosis en la terapia combinada
LENALIDOMIDA para LF y
LZM

Dosis

Terapia

mantenimiento

LENALIDOMIDA después de la
auto-HSCT
Para MM y SMD

CLcr 30 a 60 mL/min

10 mg una vez al día

5 mg una vez al día

CLcr por debajo de 30 mL/min (no
requiere diálisis)

15 mg cada dos días

5 mg una vez al día

2.5 mg una vez al día

CLcr por debajo de 30 mL/min
(requiere diálisis)

5 mg una vez al día. En los días de
diálisis, administre la dosis después de
Diálisis.

5 mg una vez al día. En los días de
diálisis, administre la dosis
después de diálisis.

2.5 mg una vez al día. En los días
de diálisis, administre la dosis
después de diálisis.

Terapia combinada lenalidomida para MM: Para CLcr de 30 a 60 mL/min, considere escalar la dosis a 15 mg después de 2 ciclos si el paciente tolera la dosis de 10 mg de
lenalidomida sin toxicidad limitante de dosis.
Terapia de Mantenimiento con lenalidomida después de Auto-HSCT para MM y para LMC y SMD: Basar el subsiguiente aumento o disminución de la dosis de lenalidomida
en la tolerancia al tratamiento de cada paciente.

Terapia combinada lenalidomida para LF o para LZM: Para pacientes con CLcr de 30 a 60 mL/min, después de 2 ciclos, la dosis de lenalidomida puede aumentarse a 15 mg
por vía oral si el paciente ha tolerado la terapia.

Forma de administración
Aconsejar a los pacientes que tomen lenalidomida por vía oral aproximadamente a la misma hora todos los días, ya sea con o sin alimentos. Aconsejar a los pacientes que
traguen las cápsulas Lenalidomida enteras con agua y que no las abran, rompan o mastiquen.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.

4.3  Contraindicaciones
Embarazo
Lenalidomida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se observaron anomalías en las extremidades de la descendencia de los monos a los que
se les administró lenalidomida durante la organogénesis.  Este efecto se observó en todas las dosis probadas. Debido a los resultados de este estudio del desarrollo del mono y
a  las  similitudes  estructurales  de  la  lenalidomida  con  la  talidomida,  un  conocido  teratógeno  humano,  la  lenalidomida  está  contraindicada  en  mujeres  embarazadas.  Si  este
medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras lo está tomando, se le debe informar sobre el riesgo potencial para el feto.

Reacciones de Hipersensibilidad Severa
Lenalidomida está contraindicado en pacientes que han demostrado hipersensibilidad severa (por ejemplo, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica
tóxica) a la lenalidomida.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Toxicidad embriofetal
Lenalidomida es un análogo de la talidomida y está contraindicado para su uso durante el embarazo. La talidomida es un teratógeno humano conocido que causa defectos
congénitos humanos que ponen en peligro la vida o la muerte embrionaria [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Un estudio de desarrollo embrionario fetal en monos
indica que la lenalidomida produjo malformaciones en la descendencia de las monos hembras que recibieron el fármaco durante el embarazo, similares a los defectos de
nacimiento observados en humanos después de la exposición a la talidomida durante el embarazo.

Mujeres con Potencial Reproductivo
Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar el embarazo durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con lenalidomida, durante el tratamiento, durante
las interrupciones de la dosis y durante al menos 4 semanas después de completar el tratamiento.

Las mujeres deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o a usar dos métodos anticonceptivos confiables, comenzando 4
semanas antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida, durante la terapia, durante las interrupciones de dosis y continuando durante 4 semanas después de la interrupción del
tratamiento con lenalidomida.
Se deben obtener dos pruebas de embarazo negativas antes de iniciar el tratamiento. La primera prueba debe realizarse dentro de los 10-14 días y la segunda dentro de las 24
horas anteriores a la prescripción de la terapia lenalidomida y luego semanalmente durante el primer mes, luego mensualmente a partir de entonces en mujeres con ciclos
menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.3)].

Hombre
La lenalidomida está presente en el semen de los pacientes que reciben el fármaco. Por lo tanto, los hombres siempre deben usar un condón de látex o sintético durante cualquier
contacto sexual con mujeres con potencial reproductivo mientras toman lenalidomida y hasta 4 semanas después de descontinuar lenalidomida, incluso si se han sometido a una
vasectomía exitosa.
Los pacientes varones que toman lenalidomida no deben donar.

Donación de sangre
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento con lenalidomida y durante las 4 semanas posteriores a la descontinuación del medicamento, ya que la sangre podría
donarse a una paciente embarazada cuyo feto no debe estar expuesto a lenalidomida.

Toxicidad hematológica

Lenalidomida puede causar neutropenia y trombocitopenia significativas. Vigilar a los pacientes con neutropenia para detectar signos de infección. Aconsejar a los pacientes
que observen si hay sangrado o moretones, especialmente con el uso de medicamentos concomitantes que puedan aumentar el riesgo de sangrado. Los pacientes que toman
lenalidomida deben someterse periódicamente a un recuento sanguíneo completo, tal como se describe a continuación.

Monitorear los conteos sanguíneos completos (CSC) en pacientes que toman lenalidomida en combinación con dexametasona o como terapia de mantenimiento lenalidomida
para MM cada 7 días (semanalmente) durante los primeros 2 ciclos, en los días 1 y 15 del ciclo 3, y cada 28 días (4 semanas) a partir de entonces. Puede ser necesario interrumpir
y/o reducir la dosis [véase Dosis y administración (2.1)]. En los ensayos de terapia de mantenimiento MM, se informó neutropenia de grado 3 o 4 hasta en un 59% de los
pacientes tratados con lenalidomida y trombocitopenia de grado 3 o 4 hasta en un 38% de los pacientes tratados con lenalidomida.

Monitorear los conteos sanguíneos completos (CSC) en pacientes que toman lenalidomida para SMD semanalmente durante las primeras 8 semanas y por lo menos
mensualmente a partir de entonces. Se observó toxicidad hematológica de grado 3 o 4 en el 80% de los pacientes inscritos en el estudio SMD. En el 48% de los pacientes que
desarrollaron neutropenia de Grado 3 o 4, el tiempo medio hasta el inicio fue de 42 días (rango, 14-411 días), y el tiempo medio hasta la recuperación documentada fue de 17
días (rango, 2-170 días). En el 54% de los pacientes que desarrollaron trombocitopenia de grado 3 o 4, el tiempo medio hasta el inicio fue de 28 días (rango, 8-290 días), y el
tiempo medio hasta la recuperación documentada fue de 22 días (rango, 5-224 días).

Monitorear los conteos sanguíneos completos (CSC) en pacientes que toman lenalidomida para LCM semanalmente durante el primer ciclo (28 días), cada 2 semanas durante
los ciclos 2-4, y luego mensualmente a partir de entonces. Los pacientes pueden requerir la interrupción y/o reducción de la dosis. En el ensayo de LCM, se informó neutropenia
de grado 3 o 4 en el 43% de los pacientes. Se informó trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 28% de los pacientes.

Monitorear los conteos sanguíneos completos (CSC) en pacientes que toman lenalidomida para LF o LZM semanalmente durante las primeras 3 semanas del Ciclo 1 (28 días),
cada 2 semanas durante los Ciclos 2-4, y luego mensualmente a partir de entonces. Los pacientes pueden requerir la interrupción y/o reducción de la dosis. En los ensayos de
AUGMENT y MAGNIFY (AUMENTO y MAGNIFICACIÓN), se informó neutropenia de grado 3 o 4 en el 50% y 33%, respectivamente, de los pacientes en el brazo de
lenalidomida /rituximab. Se informó trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 2% y 8%, respectivamente, de los pacientes en el brazo de lenalidomida /rituximab.

Tromboembolismo venoso y arterial

Los eventos tromboembólicos venosos (TEV [TVP y EP]) y los eventos tromboembólicos arteriales (TEA, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) aumentan en los
pacientes tratados con lenalidomida.

Un riesgo significativamente mayor de TVP (7,4%) y de EP (3,7%) ocurrió en pacientes con MM después de al menos un tratamiento previo que fueron tratados con lenalidomida
y dexametasona en comparación con pacientes tratados en el grupo de placebo y dexametasona (3,1% y 0,9%) en ensayos clínicos con uso variable de terapias anticoagulantes.
En el recién diagnosticado estudio de mieloma múltiple (NDMM, por sus siglas en inglés) en el que casi todos los pacientes recibieron profilaxis antitrombótica, se reportó TVP
como una reacción adversa grave (3.6%, 2.0% y 1.7%) en los brazos Rd Continuo, Rd18 y MPT, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas graves de EP fue similar
entre los brazos Rd Continuo, Rd18 y MPT (0,8%, 0,6% y 0,6%, respectivamente).

El infarto de miocardio (1,7%) y el accidente cerebrovascular (ACV) (2,3%) aumentan en los pacientes con MM después de al menos un tratamiento previo que fueron tratados
con lenalidomida y dexametasona en comparación con los pacientes tratados con placebo y dexametasona (0,6% y 0,9%) en ensayos clínicos. En el estudio NDMM, el infarto
de  miocardio  (incluyendo  el  agudo)  fue  reportado  como  una  reacción  adversa  grave  (2.3%,  0.6%  y  1.1%)  en  los  brazos  Rd  Continuo,  Rd18  y  MPT,  respectivamente.  La
frecuencia de reacciones adversas graves de CVA fue similar entre los brazos Rd Continuo, Rd18 y MPT (0,8%, 0,6% y 0,6%, respectivamente).

Los pacientes con factores de riesgo conocidos, incluida la trombosis previa, pueden estar en mayor riesgo y se deben tomar medidas para tratar de minimizar todos los factores
modificables (por ejemplo, hiperlipidemia, hipertensión, tabaquismo).

En los ensayos clínicos controlados que no utilizaron la tromboprofilaxis concomitante, se produjeron eventos trombóticos generales del 21,5% (eventos trombóticos y embólicos
de consulta MedDRA estandarizados) en pacientes con MM refractario y recidivante que fueron tratados con lenalidomida y dexametasona en comparación con una trombosis
del 8,3% en pacientes tratados con placebo y dexametasona. El tiempo medio hasta el primer evento de trombosis fue de 2,8 meses. En el estudio NDMM, en el que casi todos
los pacientes recibieron profilaxis antitrombótica, la frecuencia general de eventos trombóticos fue del 17,4% en los pacientes de los brazos Rd Continuos y Rd18 combinados,
y fue del 11,6% en el brazo MPT. El tiempo medio hasta el primer evento de trombosis fue de 4,3 meses en los brazos Rd Continuo y Rd18 combinados.

En el ensayo AUGMENT, la incidencia de TEV (incluyendo TVP y EP) en pacientes con FL o MZL fue del 3,4% en el brazo lenalidomida /rituximab. En el ensayo AUGMENT,
la incidencia de ATE (incluyendo IM) en pacientes con FL o MZL fue de 0,6% en el brazo de lenalidomida /rituximab .

Se recomienda la tromboprofilaxis. El régimen de tromboprofilaxis debe basarse en una evaluación de los riesgos subyacentes del paciente. Indicar a los pacientes que informen
inmediatamente de cualquier signo o síntoma que sugiera la presencia de eventos trombóticos. Los AEE y los estrógenos pueden aumentar aún más el riesgo de trombosis y su
uso debe basarse en una decisión de beneficio/riesgo en pacientes que reciben lenalidomida.
Aumento de la mortalidad en pacientes con LLC

En  un  ensayo  clínico  prospectivo  aleatorizado  (1:1)  en  el  tratamiento  de  primera  línea  de  pacientes  con  leucemia  linfocítica  crónica,  el  tratamiento  con  un  solo  agente
lenalidomida aumentó el riesgo de muerte en comparación con el clorambucil con un solo agente. En un análisis intermedio, hubo 34 muertes entre 210 pacientes en el brazo
de tratamiento con lenalidomida en comparación con 18 muertes entre 211 pacientes en el brazo de tratamiento con clorambucilo, y el cociente de riesgos para la supervivencia
general fue de 1,92 [IC del 95%: 1,08 a 3,41], lo que concuerda con un aumento del 92% en el riesgo de muerte. El ensayo se interrumpió por razones de seguridad en julio de
2013.

Las reacciones cardiovasculares adversas graves, incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca, ocurrieron con mayor frecuencia en el brazo de
tratamiento con lenalidomida. Lenalidomida no está indicado y no se recomienda para su uso en la LLC fuera de los ensayos clínicos controlados.

Segundas neoplasias malignas primarias (SPM):

En ensayos clínicos en pacientes con MM que reciben lenalidomida, se ha observado un aumento de las Segundas neoplasias malignas primarias (MPS) hematológicas más
sólidas,  en  particular  la  LMA  y  los  SMD.  Un  aumento  en  la  SPM  hematológica  incluyendo  LMA  y  SMD  ocurrió  en  5.3%  de  los  pacientes  con  NDMM  que  recibieron
lenalidomida en combinación con melfalán oral en comparación con 1.3% de los pacientes que recibieron melfalán sin lenalidomida. La frecuencia de casos de LMA y SMD
en pacientes con NDMM tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona sin melfalán fue de 0,4%.

En los pacientes que recibieron el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida después de una dosis alta de melfalán intravenoso y auto-HSCT, la SPM hematológica se
presentó en el 7,5% de los pacientes en comparación con el 3,3% en los pacientes que recibieron placebo. La incidencia de SPM hematológica más tumor sólido (excluido el
carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células basales) fue del 14,9%, en comparación con el 8,8% en los pacientes que recibieron placebo con una mediana de
seguimiento de 91,5 meses. El cáncer de piel no melanoma SPM, incluido el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células basales, ocurrió en el 3,9% de los
pacientes que recibieron mantenimiento con lenalidomida, en comparación con el 2,6% en el brazo de placebo.

En los pacientes con MM recidivante o refractario tratados con lenalidomida /dexametasona, la incidencia de SPM hematológico más tumor sólido (excluyendo carcinoma de
células escamosas y carcinoma de células basales) fue de 2,3% versus 0,6% en el brazo de dexametasona sola. El cáncer de piel no melanoma SPM, incluido el carcinoma de
células escamosas y el carcinoma de células basales, ocurrió en el 3,1% de los pacientes que recibieron lenalidomida /dexametasona, en comparación con el 0,6% en el brazo
de dexametasona sola.

Los pacientes que recibieron el tratamiento con lenalidomida hasta la progresión de la enfermedad no mostraron una incidencia mayor de MEF invasiva que los pacientes
tratados en los brazos con lenalidomida de duración fija. Monitorear a los pacientes para detectar la aparición de segundas neoplasias malignas primarias. Tener en cuenta tanto
el beneficio potencial de Lenalidomida como el riesgo de segundas neoplasias malignas primarias al considerar el tratamiento con lenalidomida.

En  el  ensayo  AUGMENT  con  pacientes  con  LF  o  LMZ  que  reciben  terapia  con  lenalidomida  /rituximab,  se  han  observado  SPM  hematológicos  más  tumores  sólidos,
especialmente  LMA.  En  el  ensayo  AUGMENT,  la  SPM  hematológica  de  la  LMA  se  produjo  en  el  0,6%  de  los  pacientes  con  LF  o  LFMZ  que  recibían  tratamiento  con
lenalidomida /rituximab. La incidencia de SPM hematológicos más tumores sólidos (excluyendo los cánceres de piel no melanoma) fue del 1,7% en el brazo de lenalidomida

/rituximab con una mediana de seguimiento de 29,8 meses (rango de 0,5 a 51,3 meses). Monitorear a los pacientes para detectar la aparición de segundas neoplasias malignas
primarias. Tener en cuenta tanto el beneficio potencial de lenalidomida como el riesgo de segundas neoplasias malignas primarias al considerar el tratamiento con lenalidomida.

Aumento de mortalidad en pacientes con MM cuando se agregó pembrolizumab a un análogo de talidomida y dexametasona

En dos ensayos clínicos aleatorios en pacientes con MM, la adición de pembrolizumab a un análogo de talidomida más dexametasona, un uso para el cual ningún PD-1 o
el anticuerpo bloqueador de la PD-L1 está indicado, lo que resulta en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de los pacientes con MM con un anticuerpo
bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona fuera de los ensayos clínicos controlados.

Hepatotoxicidad
La insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales, ha ocurrido en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona. En ensayos clínicos, el 15% de los
pacientes experimentaron hepatotoxicidad (con características hepatocelulares, colestáticas y mixtas); el 2% de los pacientes con MM y el 1% de los pacientes con mielodisplasia
presentaban síntomas graves de eventos de hepatotoxicidad. Se desconoce el mecanismo de la hepatotoxicidad inducida por fármacos. La enfermedad hepática viral preexistente,
las enzimas hepáticas de referencia elevadas y los medicamentos concomitantes pueden ser factores de riesgo. Monitorear las enzimas hepáticas periódicamente. Suspender
lenalidomida si se elevan las enzimas hepáticas. Después de regresar a los valores de referencia, se puede considerar el tratamiento a una dosis más baja.

Reacciones cutáneas severas

Se han reportado reacciones cutáneas severas incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), y reacción a medicamentos con eosinofilia
y síntomas sistémicos (DRESS). DRESS puede presentar una reacción cutánea (como erupción o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre y/o linfadenopatía con complicaciones
sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y/o pericarditis. Estos eventos pueden ser fatales. Los pacientes con un historial previo de erupción de grado 4
asociada con el tratamiento con talidomida no deben recibir lenalidomida. Considerar la interrupción o discontinuación de lenalidomida para la erupción cutánea de Grado 2-3.
Interrumpa permanentemente lenalidomida para sarpullido de grado 4, exfoliativo o bulloso, o para otras reacciones cutáneas severas como SJS, TEN o DRESS.

Síndrome de lisis tumoral

Se han reportado casos fatales de síndrome de lisis tumoral (SLT) durante el tratamiento con lenalidomida. Los pacientes en riesgo de TLS son aquellos con una carga tumoral
alta antes del tratamiento. Monitorear de cerca a los pacientes en riesgo y tomar las medidas preventivas apropiadas. En el ensayo AUGMENT en pacientes con LF o LZM, el
SLT ocurrió en 2 pacientes (1,1%) en el brazo de lenalidomida/rituximab. El SLT ocurrió en un paciente (0,5%) en el ensayo MAGNIFY durante el período de inducción de
lenalidomida/rituximab; el evento fue una reacción adversa grave de grado 3.

Reacción a una exacerbación tumoral:

La reacción de exacerbación tumoral (RET) ha ocurrido durante el uso experimental de lenalidomida para la LLC y el linfoma, y se caracteriza por una inflamación sensible de
los ganglios linfáticos, fiebre de bajo grado, dolor y erupción cutánea. Lenalidomida no está indicado y no se recomienda para su uso en la LLC fuera de los ensayos clínicos
controlados.

Se recomienda el monitoreo y la evaluación de la RET en pacientes con LCM, LF o LZM. La reacción de exacerbación del tumor puede imitar la progresión de la enfermedad
(PE).

En el ensayo de LCM, 13/134 (10%) de los sujetos experimentaron RET; todos los informes fueron de Grado 1 o 2 en severidad. Todos los eventos ocurrieron en el Ciclo 1 y
un paciente desarrolló RET de nuevo en el Ciclo 11. En el ensayo AUGMENT en pacientes con LF o LZM, se informó RET en 19/176 (10,8%) de los pacientes en lenalidomida
con brazo de rituximab; un paciente en el brazo de lenalidomida /rituximab experimentó una RET de grado 3. en el ensayo MAGNIFY, 9/222 (4,1%) de los pacientes
experimentaron RET; todos los informes fueron de Grado 1 o 2 en gravedad y 1 evento fue considerado como grave.

Lenalidomida puede continuar en pacientes con RET de Grado 1 y 2 sin interrupción o modificación, a discreción del médico. Los pacientes con RET de grado 1 y 2 también
pueden ser tratados con corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o analgésicos narcóticos para el tratamiento de los síntomas de la RET. En pacientes con
RET de grado 3 o 4, se recomienda suspender el tratamiento con lenalidomida hasta que la RET se resuelva a ≤ Grado 1. Los pacientes con RET de grado 3, 4 pueden ser
tratados para el manejo de los síntomas de acuerdo con la guía para el tratamiento de la RET de grado 1 y 2.

Movilización de células madre deterioradas

Se ha reportado una disminución en el número de células CD34+ recolectadas después del tratamiento (> 4 ciclos) con lenalidomida. En los pacientes que son candidatos a la
auto-HSCT, la remisión a un centro de trasplante debe realizarse en las primeras etapas del tratamiento para optimizar el tiempo de la recolección de células madre. En pacientes
que recibieron más de 4 ciclos de un tratamiento con lenalidomida o para los cuales se han recogido cantidades inadecuadas de células CD 34+ sólo con G-CSF, G-CSF con
ciclofosfamida o la combinación de G-CSF con un inhibidor CXCR4 puede ser considerada.

Trastornos de la tiroides

Se han reportado tanto hipotiroidismo como hipertiroidismo. Medir la función tiroidea antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida y durante la terapia.
Mortalidad precoz en pacientes con LCM

En otro estudio del LMC, hubo un aumento en las muertes tempranas (dentro de las 20 semanas), 12.9% en el brazo lenalidomida contra 7.1% en el brazo de control. En el
análisis exploratorio multivariado, los factores de riesgo para las muertes tempranas incluyen la alta carga tumoral, la puntuación del CGB en el momento del diagnóstico y el
alto conteo de glóbulos blancos al inicio del estudio (≥ 10 x 109/L).
Hipersensibilidad

Se ha reportado hipersensibilidad, incluyendo angioedema, anafilaxia y reacciones anafilácticas a lenalidomida. Interrumpir permanentemente lenalidomida para el angioedema
y la anafilaxia.

Precauciones:

POTENCIALES DEFECTOS  DE NACIMIENTO
La lenalidomida es un análogo  de  la TALIDOMIDA.  La talidomida  es un conocido teratógeno humano que provoca graves daños de nacimiento con riesgo de muerte. Si se
toma LENALIDOMIDA durante el embarazo, se pueden producir malformaciones en el feto. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten los embarazos mientras estén en
tratamiento con LENALIDOMIDA, por la posible toxicidad potencial y para evitar la exposición  del  feto  a LENALIDOMIDA.

TOXICIDAD  HEMATOLÓGICA: (NEUTROPENIA Y TROMBOCITOPENIA)
Lenalidomida     está     significativamente     asociada     a     neutropenia     y trombocitopenia. Los pacientes deberán realizarse análisis del CBC semanalmente durante las
primeras 8 semanas de tratamiento con LENALIDOMIDA y luego al menos una vez al mes para identificar tempranamente las citopenias. La mayoría de los pacientes de
síndromes mielodisplásicos (MDS por sus siglas en inglés) por eliminación del  Sq precisaron de un ajuste de la dosis a causa de la neutropenia y la trombocitopenia.

TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y EMBOLIA PULMONAR
Este medicamento ha demostrado un aumento importante en el riesgo de Trombosis venosa profunda (dvt) y embolia pulmonar (PE) en pacientes con Mieloma múltiple tratados
con terapia de combinación con LENALIDOMIDA.
Pacientes y médicos están notificados para prestar atención a los signos y síntomas de tromboembolia. Se recomienda a pacientes y médicos estar alerta ante señales y síntomas
de tromboembolismo. Los pacientes deben seguir instrucciones de recurrir a consultar al médico si desarrollan síntomas tales como respiración dificultosa, dolor de pecho o
inflamación de brazos y piernas. No se tiene constancia de que la anticoagulación profiláctica o la terapia antiplaquetas prescrita en combinación con LENALIDOMIDA pueda
disminuir  el  potencial  de  los  acontecimientos  de  Tromboembólicos  venenosos.  La  decisión  de  tomar  medidas  profilácticas  debe  tomarse  con  precaución  después  de  una
evaluación individual sobre los factores de riesgo subyacentes en el paciente.

4.5  Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Digoxina
Cuando la digoxina fue coadministrada con dosis múltiples de lenalidomida (10 mg/día), la digoxina Cmax y AUCinf se incrementaron en un 14%. Monitorear periódicamente
los niveles de plasma de digoxina, de acuerdo con el juicio clínico y basado en la práctica clínica estándar en pacientes que reciben este medicamento, durante la administración
de lenalidomida.

Terapias concomitantes que pueden aumentar el riesgo de trombosis
Los agentes eritropoyéticos, u otros agentes que pueden aumentar el riesgo de trombosis, como las terapias que contienen estrógeno, deben usarse con precaución después de
hacer una evaluación de beneficio y riesgo en pacientes que reciben.

Warfarina
La  administración  conjunta  de  dosis  múltiples  de  lenalidomida  (10  mg/día)  con  una  sola  dosis  de  warfarina  (25  mg)  no  tuvo  ningún  efecto  sobre  la  farmacocinética  de  la
lenalidomida o de la R- y S-warfarina. Se observaron cambios esperados en las evaluaciones de laboratorio del TP y el INR después de la administración de warfarina, pero
estos cambios no se vieron afectados por
administración  concomitante  de  lenalidomida.  No  se  sabe  si  existe  una  interacción  entre  la  dexametasona  y  la  warfarina.  En  los  pacientes  con  MM  que  toman  warfarina
concomitante, se recomienda una estrecha vigilancia de la fisioterapia y la INR.

4.6  Advertencias especiales (Fertilidad, embarazo, lactancia, entre otros)

Registro de exposición durante el embarazo
Existe un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en las mujeres expuestas a lenalidomida durante el embarazo, así como en las parejas
femeninas de los pacientes masculinos que están expuestos a lenalidomida. Este registro también se utiliza para entender la causa raíz del embarazo.

Resumen de riesgos
Basado en el mecanismo de acción y los hallazgos de estudios en animales, lenalidomida puede causar daño embrionario-fetal cuando se administra a una mujer embarazada y
está contraindicado durante el embarazo.

Lenalidomida es un análogo de la talidomida. La talidomida es un teratógeno humano, que induce una alta frecuencia de defectos congénitos graves y potencialmente mortales
como amelia (ausencia de extremidades), phocomelia (extremidades cortas), hipoplasticidad de los huesos, ausencia de huesos, anormalidades en el oído externo (incluyendo
anotia,  micropinna,  canales  auditivos  externos  pequeños  o  ausentes),  parálisis  facial,  anormalidades  oculares  (anoftalmos,  microftalmos)  y  defectos  cardíacos  congénitos.
También  se  han  documentado  malformaciones  del  tracto  alimentario,  del  tracto  urinario  y  de  los  genitales,  y  se  ha  informado  de  mortalidad  al  nacer  o  poco  después  en
aproximadamente el 40% de los bebés.

La lenalidomida causó defectos en las extremidades tipo talidomida en la descendencia de los monos. La lenalidomida cruzó la placenta después de su administración a conejos
y ratas preñadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está tomando este medicamento, la paciente debe ser informada
del riesgo potencial para el feto.

Si el embarazo ocurre durante el tratamiento, descontinúe inmediatamente el medicamento. Bajo estas condiciones, refiera a la paciente a un obstetra/ginecólogo con experiencia
en toxicidad reproductiva para una evaluación y asesoramiento adicionales.

Se desconoce el riesgo de antecedentes estimado de defectos congénitos mayores y abortos espontáneos para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de
antecedentes de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. El riesgo de antecedentes estimado en la población general de los EE.UU. de defectos congénitos
mayores es de 2%-4% y de aborto espontáneo es de 15%-20% de los embarazos clínicamente reconocidos.

Datos
Datos en animales

En un estudio de toxicidad en el desarrollo embrionario-fetal en monos, la teratogenicidad, incluyendo defectos en las extremidades similares a la talidomida, ocurrió en la
descendencia cuando las monas embarazadas recibieron lenalidomida oral durante la organogénesis. La exposición (AUC) en monos a la dosis más baja fue 0,17 veces mayor
que  la  exposición  humana  a  la  dosis  máxima  recomendada  para  humanos  (MRHD)  de  25  mg.  Estudios  similares  en  conejos  y  ratas  preñadas  a  20  y  200  veces  la  MRHD
respectivamente, produjeron letalidad embrionaria en conejos y ningún efecto reproductivo adverso en ratas.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, los animales recibieron lenalidomida desde la organogénesis hasta la lactancia. El estudio reveló algunos efectos
adversos en la descendencia de ratas hembras tratadas con lenalidomida en dosis de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200 veces la dosis humana de 25 mg basada en la
superficie corporal) La
descendencia masculina exhibió una maduración sexual ligeramente retrasada y la descendencia femenina tuvo aumentos de peso corporal ligeramente inferiores durante la
gestación cuando fue criada con descendencia masculina.
Al igual que con la talidomida, es posible que el modelo de rata no aborde adecuadamente el espectro completo de efectos potenciales sobre el desarrollo embrionario-fetal
humano para la lenalidomida.

Después de la administración oral diaria de lenalidomida desde el día 7 de gestación hasta el día 20 de gestación en conejos preñados, las concentraciones de lenalidomida en
plasma fetal fueron aproximadamente del 20-40% del Cmax materno. Después de una sola dosis oral a ratas preñadas, se detectó lenalidomida en el plasma y los tejidos fetales;
las concentraciones de radioactividad en los tejidos fetales fueron generalmente inferiores a las de los tejidos maternos. Estos datos indicaron que la lenalidomida cruzó la
placenta.

Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de lenalidomida en la leche materna, los efectos de lenalidomida en el niño amamantado o los efectos de lenalidomida en la producción
de leche. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas en los niños amamantados de lenalidomida,
aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con lenalidomida.
Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo
Lenalidomida puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. Verificar el estado de embarazo de las hembras con potencial reproductivo antes de iniciar la
terapia con lenalidomida y durante la misma. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que deben evitar el embarazo 4 semanas antes de la terapia, mientras toman
lenalidomida, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 4 semanas después de completar la terapia.

Las mujeres con potencial reproductivo deben tener 2 pruebas de embarazo negativas antes de iniciar lenalidomida. La primera prueba debe realizarse dentro de los 10-14 días
y la segunda dentro de las 24 horas anteriores a la prescripción de lenalidomida. Una vez iniciado el tratamiento y durante las interrupciones de dosis, las pruebas de embarazo
para mujeres con potencial reproductivo deben realizarse semanalmente durante las primeras 4 semanas de uso, luego las pruebas de embarazo deben repetirse cada 4 semanas
en mujeres con ciclos menstruales regulares. Si los ciclos menstruales son irregulares, la prueba de embarazo debe realizarse cada 2 semanas. Se deben realizar pruebas de
embarazo  y  asesoría  si  la  paciente  no  tiene  su  período  o  si  hay  alguna  anormalidad  en  su  sangrado  menstrual.  El  tratamiento  lenalidomida  debe  suspenderse  durante  esta
evaluación.

Anticoncepción
Mujeres
Las mujeres con potencial reproductivo deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o a utilizar 2 métodos anticonceptivos
confiables simultáneamente: una forma altamente efectiva de anticoncepción - ligadura de trompas, DIU, hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales,
anillos vaginales o implantes),
o la vasectomía de la pareja, y 1 método anticonceptivo efectivo adicional - látex masculino o condón sintético, diafragma o capuchón cervical. La anticoncepción debe comenzar
4 semanas antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida, durante la terapia, durante la interrupción de la dosis y continuar durante 4 semanas después de la interrupción del
tratamiento con lenalidomida. La anticoncepción fiable está indicada incluso cuando hay antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a una histerectomía. Las mujeres con
potencial reproductivo deben ser  referidas a un proveedor calificado de métodos anticonceptivos, si es necesario.

Hombres
La lenalidomida está presente en el semen de los hombres que toman lenalidomida. Por lo tanto, los hombres siempre deben usar un condón de látex o sintético durante cualquier
contacto sexual con mujeres con potencial reproductivo mientras toman lenalidomida y hasta 4 semanas después de descontinuar lenalidomida, incluso si se han sometido a una
vasectomía exitosa. Los pacientes varones que toman lenalidomida no deben donar esperma.

Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y la efectividad en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
MM en Combinación: En total, de los 1.613 pacientes del estudio NDMM que recibieron tratamiento en el estudio, el 94% (1.521/1.613) tenían 65 años de edad o más, mientras
que el 35% (561/1613) tenían más de 75 años de edad. El porcentaje de pacientes mayores de 75 años fue similar entre los brazos del estudio (Rd Continuo: 33%; Rd18: 34%;
MPT: 33%). En general, en todos los brazos de tratamiento, la frecuencia en la mayoría de las categorías de reacciones adversas (p. ej., todas las reacciones adversas, reacciones
adversas de grado 3/4, reacciones adversas graves) fue mayor en los sujetos mayores (> 75 años de edad) que en los jóvenes (≤ 75 años de edad). Las reacciones adversas de
grado 3 o 4 en el sistema corporal de Trastornos Generales y Condiciones del Sitio de la Administración fueron consistentemente reportadas a una frecuencia más alta (con una
diferencia de al menos 5%) en sujetos mayores que en sujetos más jóvenes en todos los brazos de tratamiento. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 en los sistemas corporales
de  Infecciones  e  Infestaciones,  Trastornos  Cardíacos  (incluyendo  insuficiencia  cardíaca  e  insuficiencia  cardíaca  congestiva),  Trastornos  de  la  Piel  y  Tejido  Subcutáneo,  y
Trastornos Renales y Urinarios (incluyendo insuficiencia renal) también fueron reportadas levemente, pero consistentemente, con mayor frecuencia (<5% de diferencia), en
sujetos mayores que en sujetos más jóvenes en todos los brazos de tratamiento. Para otros sistemas corporales (por ejemplo, Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático,
Infecciones e Infestaciones, Trastornos Cardíacos, Trastornos Vasculares), hubo una tendencia menos consistente hacia una mayor frecuencia de reacciones adversas de grado
3/4 en sujetos más viejos vs. más jóvenes a través de todos los brazos de tratamiento.

Terapia de mantenimiento de MM: En general, el 10% (106/1018) de los pacientes tenían 65 años de edad o más, mientras que ningún paciente tenía más de 75 años de edad.
Las reacciones adversas de grado 3 o 4 fueron más altas en el brazo de lenalidomida (más de 5% más altas) en los pacientes de 65 años de edad o mayores versus los pacientes
más jóvenes. La frecuencia de reacciones adversas de Grado 3 o 4 en los Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático fue mayor en el brazo lenalidomida (más de un 5%
mayor) en los pacientes de 65 años de edad o mayores versus los pacientes más jóvenes. No hubo un número suficiente de pacientes de 65 años de edad o mayores en los
estudios de mantenimiento de lenalidomida que experimentaron una reacción adversa grave o una terapia interrumpida debido a una reacción adversa para determinar si los
pacientes ancianos responden en relación con la seguridad de manera diferente a los pacientes jóvenes.

MM Después de al menos una terapia previa: De los 703 pacientes MM que recibieron tratamiento en estudio en los Estudios 1 y 2, el 45% tenía 65 años o más, mientras que
el 12% de los pacientes tenía 75 años o más. El porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos de lenalidomida /dexametasona y
placebo/dexametasona. De los 353 pacientes que recibieron lenalidomida /dexametasona, el 46% tenía 65 años o más. En ambos estudios, los pacientes mayores de 65 años de
edad  fueron  más  propensos  que  los  pacientes  de  65  años  de  edad  a  experimentar  TVP,  embolia  pulmonar,  fibrilación  auricular  e  insuficiencia  renal  después  del  uso  de
lenalidomida. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

De los 148 pacientes con MDS del 5q inscritos en el estudio principal, el 38% tenía 65 años o más, mientras que el 33% tenía 75 años o más. Aunque la frecuencia general de
reacciones adversas (100%) fue la misma en pacientes mayores de 65 años que en pacientes más jóvenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue mayor en pacientes
mayores de 65 años que en pacientes más jóvenes (54% vs. 33%). Una mayor proporción de pacientes mayores de 65 años abandonaron los estudios clínicos debido a reacciones
adversas que la proporción de pacientes más jóvenes (27% vs.16%). No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más
jóvenes.

De los 148 pacientes con MDS del 5q inscritos en el estudio principal, el 38% tenía 65 años o más, mientras que el 33% tenía 75 años o más. La frecuencia general de reacciones
adversas fue similar en pacientes mayores de 65 años y en pacientes más jóvenes (98% 100%). La incidencia general de reacciones adversas de grado 3 y 4 también fue similar
en estos dos grupos de pacientes (79% vs. 78% respectivamente). La frecuencia de reacciones adversas graves fue mayor en pacientes mayores de 65 años que en pacientes más
jóvenes (55% vs. 41%). No se observaron diferencias en la eficacia entre los pacientes mayores de 65 años y los pacientes más jóvenes.

LF o LZM en combinación: En general, el 48% (282/590) de los pacientes tenían 65 años de edad o más, mientras que el 14% (82/590) de los pacientes tenían más de 75 años
de edad. La frecuencia general de reacciones adversas fue similar en los pacientes de 65 años de edad o mayores y en los pacientes más jóvenes para ambos estudios agrupados
(98%). Las reacciones adversas de grado 3 o 4 fueron mayores en el brazo lenalidomida (más del 5%) en los pacientes de 65 años de edad o mayores versus los pacientes más
jóvenes (71% versus 59%). La frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 fue mayor en el brazo lenalidomida (más de un 5% mayor) en los pacientes de 65 años o más
frente a los pacientes más jóvenes en los trastornos de la sangre y del sistema linfático (47% frente a 40%) e infecciones e infecciones (16% frente a 11%). Las reacciones
adversas graves fueron mayores en el brazo lenalidomida (más del 5%) en los pacientes de 65 años de edad o mayores frente a los pacientes más jóvenes (37% frente a 18%).
La frecuencia de reacciones adversas graves fue mayor en el brazo lenalidomida (más del 5%) en los pacientes de 65 años de edad o mayores versus los pacientes más jóvenes
en Infecciones e Infecciones (15% versus 6%).

Debido a que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una disminución de la función renal, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis. Controlar la función
renal.

Insuficiencia Renal
Ajustar la dosis inicial de lenalidomida en función del valor de depuración de la creatinina y para pacientes en diálisis.
Si se toma lenalidomida durante el embarazo, podría ocasionar defectos congénitos severos o la muerte de un bebé sin nacer.

Las mujeres embarazadas o que pudieran estar embarazadas NO deben tomar lenalidomida.

La lenalidomida puede detectarse en el esperma masculino.

Se exige que tanto los hombres como las mujeres observen reglas estrictas de anticoncepción segura mientras toman lenalidomida

Sólo los médicos y farmacéuticos registrados con el programa especial podrán recetar o expedir LENALIDOMIDA. Los médicos y farmacéuticos deberán estar

registrados en el programa.

Los hombres y las mujeres deben dar su consentimiento para seguir este programa antes de recibir LENALIDOMIDA, para lo cual deben haber sido
informados de manera concienzuda.

Para minimizar el riesgo de exposición a LENALIDOMIDA de un embrión, se deben incluir los siguientes enunciados a los pacientes que están
en tratamiento con lenalidomida:
•

Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado, completar la inscripción confidencial y completar encuestas de seguimiento durante todo
el curso de tratamiento.

•

Las mujeres en edad fecunda deben tener pruebas de embarazo cada semana durante el primer mes de terapia con lenalidomida y luego mensualmente
(cada 2 semanas para las mujeres con ciclos menstruales i r r e g u l a r e s ).

•

Las  mujeres  de  edad  fecunda  deben  recibir  asesoría  anticonceptiva y  usar  2  métodos  anticonceptivos  4  semanas  antes,  durante  el tratamiento  y  por lo
menos 4 semanas  después  de completar  la terapia.
Los  hombres  que tengan  una  relación sexual  con  una  mujer  de  edad fecunda deben  usar  un  condón  de  látex  durante  y  por  lo  menos  4 semanas  después
de  completar  la terapia  con  lenalidomida.

•

Es importante que se cumplan todos los consejos de los profesionales

de atención médica, mientras se toma éste medicamento. Cualquier pregunta

debe ser resuelta inmediatamente por un médico o farmacéutico

4.7 Reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en detalle en otras secciones de la Información para recetar:

•

Toxicidad embriofetal

•

Toxicidad hematológica

•

Tromboembolia venosa y arterial

•

Aumento de la mortalidad en pacientes con LLC

•

Segundas neoplasias malignas primarias

•

Aumento de mortalidad en pacientes con MM cuando se agregó pembrolizumab a un análogo de talidomida y dexametasona

•

Hepatotoxicidad

•

Reacciones cutáneas graves

•

Síndrome de lisis tumoral

•

Reacciones a la exacerbación de tumores Movilización de células madre deterioradas

•

Trastornos de la tiroides

•

Mortalidad Temprana en Pacientes con ACM

•

Hipersensibilidad

Experiencia de estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden
compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Terapia combinada lenalidomida – MM recientemente diagnosticado:
Se evaluaron los datos de 1.613 pacientes en un estudio grande de fase 3 que recibieron al menos una dosis de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona (Rd) durante dos
duraciones de tiempo diferentes (es decir, hasta la enfermedad progresiva [Brazo Rd Continuo; N=532] o hasta dieciocho ciclos de 28 días [72 semanas, Brazo Rd18; N=540]
o que recibieron melfalán, prednisona y talidomida (Brazo MPT; N=541) durante un máximo de doce ciclos de 42 días (72 semanas). La duración media del tratamiento en el
brazo Rd Continuo fue de 80,2 semanas (rango 0,7 a 246,7) o 18,4 meses (rango 0,16 a 56,7).

En general, las reacciones adversas más frecuentemente reportadas fueron comparables en el Brazo Rd Continua y el Brazo Rd18, e incluyeron diarrea, anemia, estreñimiento,
edema periférico, neutropenia, fatiga, dolor de espalda, náuseas, astenia e insomnio. Las reacciones de grado 3 4 más frecuentemente reportadas incluyeron neutropenia, anemia,
trombocitopenia, neumonía, astenia, fatiga, dolor de espalda, hipocalemia, erupción cutánea, catarata, linfopenia, disnea, TVP, hiperglucemia y leucopenia. La mayor frecuencia
de infecciones se produjo en el Brazo Rd Continua (75%) en comparación con el Brazo Rd MPT (56%). Hubo más reacciones adversas graves y de grado 3 y 4 de la infección
en el brazo Rd Continuo que en el brazo MPT o Rd18.

En el brazo Rd Continuo, las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de la dosis de lenalidomida fueron los eventos de infección (28,8%); en general,
el tiempo medio hasta la primera interrupción de la dosis de lenalidomida fue de 7 semanas. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la reducción de la dosis de
lenalidomida en el brazo Rd Continuo fueron los eventos hematológicos (10,7%); en general, el tiempo medio hasta la primera reducción de la dosis de lenalidomida fue de 16
semanas. En el brazo Rd Continuo, las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de lenalidomida fueron los eventos de infección (3,4%).

En ambos brazos Rd, las frecuencias de inicio de reacciones adversas fueron generalmente más altas en los primeros 6 meses de tratamiento y luego las frecuencias disminuyeron
con el tiempo o permanecieron estables durante todo el tratamiento, excepto para las cataratas. La frecuencia de aparición de cataratas aumentó con el tiempo con un 0,7%
durante los primeros 6 meses y hasta un 9,6% en el segundo año de tratamiento con Rd Continuo.

La Tabla 4 resume las reacciones adversas reportadas para los brazos de tratamiento Rd Continuo, Rd18 y MPT.

Tabla 4: Todas las Reacciones Adversas en ≥5% y Grado 3/4 Reacciones Adversas en ≥1% de los Pacientes con MM en los Brazos Rd Continuo o Rd18*.

Sistema Corporal
Reacción Adversa

Todas las Reacciones Adversas8

Reacción Adversas Grado 3/4'1

Rd Continuo (N

= 532)

Rd18

(N = 540)

MPT (N =

541)

Continuo

(N = 532)

Rd18

(N = 540)

MPT (N =

541)

Trastornos generales y condic. del sitio de administración

Fatiga%

173(33)

177 (33)

154(28)

39 ( 7)

46 ( 9)

31 ( 6)

Astenia

150(28)

123 (23)

124 (23)

41 ( 8)

33 ( 6)

32 ( 6)

Pirexia

114 (21)

102(19)

76 (14)

13 ( 2)

7 ( 1)

Dolor de pecho no-cardiaco f

29 ( 5)

31 ( 6)

18 ( 3)

<1%

< 1%

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

242 (45)

208 (39)

89 (16)

21 ( 4)

18 ( 3)

8 ( 1)

Dolor abdominal% f

109 (20)

78(14)

60(11)

7 ( 1)

9 ( 2)

< 1%

Dispepsia f

57 (11)

28 ( 5)

36 ( 7)

<1%

< 1%

0 ( 0)

Trastornos musculoesqueléticos y tejido conector

Dolor de espaldac

170 (32)

145 (27)

116(21)

37 ( 7)

34 ( 6)

28 ( 5)

Espasmos musculares f

109 (20)

102(19)

61 (11)

< 1%

Artralgia f

101 (19)

71(13)

66 (12)

9 ( 2)

8 ( 1)

Dolor de huesos f

87 (16)

77 (14)

62(11)

16 ( 3)

15 ( 3)

14 ( 3)

Dolor de extremidades f

79 (15)

66 (12)

61 (11)

8 ( 2)

8 ( 1)

7 ( 1)

Dolor musculoesquelético f

67 (13)

59(11)

36 ( 7)

< 1%

Dolor musculoesquelético de pecho f

60 (11)

51 ( 9)

39 ( 7)

6 ( 1)

< 1%

Dolor muscular f

43 ( 8)

35 ( 6)

29 ( 5)

< 1%

8 ( 1)

< 1%

Dolor de cuello f

40 ( 8)

19 ( 4)

10 ( 2)

< 1%

Infecciones e infestaciones

Bronquitisc

90 (17)

59(11)

43 ( 8)

9 ( 2)

6 ( 1)

< 1%

Nasofaringitis f

80 (15)

54 (10)

33 ( 6)

0 ( 0)

Infección del tracto urinario f

76 (14)

63 (12)

41 ( 8)

8 ( 2)

8 ( 1)

< 1%

Infección del tracto respiratorio superior% f

69 (13)

53 ( 10)

31 ( 6)

< 1%

8 ( 1)

< 1%

Neumonía@

93 (17)

87 (16)

56 (10)

60 (11)

57 (11)

41 ( 8)

Infección del tracto respiratorio%

35 ( 7)

25 ( 5)

21 ( 4)

7 ( 1)

< 1%

Influenza f

33 ( 6)

23 ( 4)

15 ( 3)

< 1%

0 ( 0)

Gastroenteritis f

32 ( 6)

17 ( 3)

13 ( 2)

0 ( 0)

< 1%

Infección del tracto respiratorio inferior

29 ( 5)

14 ( 3)

16 ( 3)

10 ( 2)

< 1%

Rinitis f

29 ( 5)

24 ( 4)

14 ( 3)

0 ( 0)

Celulitisc

< 5%

8 ( 2)

< 1%

Sepsisc@

33 ( 6)

26 ( 5)

18 ( 3)

26 ( 5)

20 ( 4)

13 ( 2)

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza f

75 (14)

52( 10)

56 (10)

< 1%

Disgeusia f

39 ( 7)

45 ( 8)

22 ( 4)

< 1%

0 ( 0.0)

< 1%

Trastornos del sistema sanguíneo y linfáticod

Anemia

233 (44)

193 (36)

229(42)

97(18)

85 (16)

102 (19)

Neutropenia

186(35)

178 (33)

328 (61)

148 (28)

143 (26)

243 (45)

Trombocitopenia

104(20)

100(19)

135 (25)

44 ( 8)

43 ( 8)

60(11)

Neutropenia febril

7 ( 1)

17 ( 3)

15 ( 3)

6 ( 1)

16 ( 3)

14 ( 3)

Pancitopenia

< 1/

6 ( 1)

7 ( 1)

< 1%

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales

Tos f

121(23)

94 (17)

68(13)

< 1%

Dipneac,e

117 (22)

89 (16)

113 (21)

30 ( 6)

22 ( 4)

18 ( 3)

Epistaxis f

32 ( 6)

31 ( 6)

17 ( 3)

< 1%

0 ( 0)

Dolor orofaríngeo f

30 ( 6)

22 ( 4)

14 ( 3)

0 ( 0)

Dipnea de esfuerzo e

27 ( 5)

29 ( 5)

< 5%

6 ( 1)

< 1%

0 ( 0)

Trastornos del metabolismo y nutrición

Disminución de apetito

123 (23)

115 (21)

72 (13)

14 ( 3)

7 ( 1)

< 1%

Hipocalemia%

91 (17)

62(11)

38 ( 7)

35 ( 7)

20 ( 4)

11 ( 2)

Hiperglicemia

62 (12)

52( 10)

19 ( 4)

28 ( 5)

23 ( 4)

9 ( 2)

Hipocalcemia

57(11)

56 (10)

31 ( 6)

23 ( 4)

19 ( 4)

8 ( 1)

Deshidratación/o

25 ( 5)

29 ( 5)

17 ( 3)

8 ( 2)

13 ( 2)

9 ( 2)

Gout e

< 5%

8 ( 2)

0 ( 0)

Diabetes mellitus% e

< 5%

8 ( 2)

< 1%

Hipofosfatemia e

< 5%

7 ( 1)

< 1%

Hiponatremia% e

< 5%

7 ( 1)

13 ( 2)

6 ( 1)

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Erupción

139(26)

151 (28)

105 (19)

39 ( 7)

38 ( 7)

33 ( 6)

Prurito f

47 ( 9)

49 ( 9)

24 ( 4)

< 1%

Trastornos siquiátricos

Insomnio

147 (28)

127 (24)

53 ( 10)

< 1%

6 ( 1)

0 ( 0)

Depresión

58(11)

46 ( 9)

30 ( 6)

10 ( 2)

< 1%

Trastornos vasculares

Trombosis de venas profundasc%

55 (10)

39 ( 7)

22 ( 4)

30 ( 6)

20 ( 4)

15 ( 3)

Hipotensiónc%

51 ( 10)

35 ( 6)

36 ( 7)

11 ( 2)

8 ( 1)

6 ( 1)

Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento

Caída f

43 ( 8)

25 ( 5)

< 1%

6 ( 1)

Contusión f

33 ( 6)

24 ( 4)

15 ( 3)

< 1%

0 ( 0)

Trastornos de la vista

Catarata

73 (14)

31 ( 6)

< 1%

31 ( 6)

14 ( 3)

< 1%

Catarata subcapsular e

< 5%

7 ( 1)

0 ( 0)

Investigaciones

Disminución de peso

72 (14)

78 (14)

48 ( 9)

11 ( 2)

< 1%

Trastornos cardiacos

Fibrilación atrial0

37 ( 7)

25 ( 5)

13 ( 2)

9 ( 2)

6 ( 1)

Infarto de miocardio (incluyendo infarto
agudo))c ,e

< 5%

10 ( 2)

< 1%

Trastornos renales y urinarios

Insuficiencia renal (incluido aguda)c@,f

49 ( 9)

54 (10)

37 ( 7)

28 ( 5)

33 ( 6)

29 ( 5)

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Carcinoma de células escamosasc e

< 5%

8 ( 2)

< 1%

0 ( 0)

Carcinoma de células basalesc e,f

< 5%

< 1%

0 ( 0)

Nota: Un sujeto con múltiples ocurrencias de una reacción adversa se cuenta sólo una vez bajo el Sistema Corporal/Reacción Adversa aplicable.
a

Todos los eventos adversos emergentes del tratamiento en al menos el 5% de los sujetos en los brazos Rd Continuos o Rd18 y al menos un 2% más de frecuencia (%) en

los brazos Rd Continuos o Rd18 en comparación con el brazo MPT.
b

Todos los eventos adversos emergentes del tratamiento de grado 3 o 4 en al menos el 1% de los sujetos en los brazos Rd Continuo o Rd18 y al menos un 1% de frecuencia

más alta (%) en los brazos Rd Continuo o Rd18 en comparación con el brazo MPT.
c

Eventos adversos emergentes graves en el tratamiento en al menos el 1% de los sujetos en los brazos Rd Continuo o Rd18 y al menos un 1% más de frecuencia (%) en los

brazos Rd Continuo o Rd18 en comparación con el brazo MPT.
d

Los términos preferidos para los trastornos de la sangre y del sistema linfático del sistema corporal fueron incluidos por juicio médico como reacciones adversas conocidas

para
Rd Continuo/Rd18, y también se han reportado como graves.
e

La nota a pie de página "a" no es aplicable.

La nota a pie de página "b" no es aplicable.

@ - Reacciones adversas en las que al menos una resultó en un resultado fatal.
% - reacciones adversas en las que al menos una de ellas se consideró potencialmente mortal (si el resultado de la reacción fue la muerte, se incluye en los casos de muerte).
*Reacciones adversas incluidas en términos de reacciones adversas combinadas:
Dolor abdominal: Dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior, dolor gastrointestinal.
Neumonías: Neumonía, neumonía lobular, neumonía neumocócica, bronconeumonía, neumonía jiroveciana, neumonía legionela, neumonía estafilocócica, neumonía
klebsiella, neumonía atípica, neumonía bacteriana, neumonía escherichia, neumonía estreptocócica, neumonía viral.
Sepsis: Sepsis, shock séptico, urosepsis, sepsis de escherichia, sepsis neutropénica, sepsis neumocócica, sepsis estafilocócica, sepsis bacteriana, sepsis meningocócica,
sepsis enterocócica, sepsis klebsiella, sepsis pseudomonal.
Erupción en la piel: Erupción, erupción pruriginosa, erupción eritematosa, erupción maculo-papular, erupción generalizada, erupción papular, erupción exfoliativa, erupción
folicular, erupción macular, erupción por medicamentos.
con eosinofilia y síntomas sistémicos, eritema multiforme, erupción pustulosa
Trombosis de las venas profundas: Trombosis venosa profunda, miembro de trombosis venosa, trombosis venosa

MM Recientemente diagnosticado – Tratamiento de mantenimiento lenalidomida después del Auto-HSCT:

Se evaluaron los datos de 1018 pacientes en dos ensayos aleatorios que recibieron al menos una dosis de  lenalidomida 10 mg diarios como tratamiento de mantenimiento
después de la auto-HSCT hasta la enfermedad progresiva o la toxicidad inaceptable. La duración media del tratamiento con lenalidomida fue de 30,3 meses para el Estudio de
Mantenimiento 1 y de 24,0 meses para el Estudio de Mantenimiento 2 (rango general en ambos estudios de 0,1 a 108 meses). A la fecha límite del 1 de marzo de 2015, 48
pacientes (21%) del brazo lenalidomida del Estudio de Mantenimiento 1 seguían en tratamiento y ninguno de los pacientes del brazo lenalidomida del Estudio de Mantenimiento
2 seguía en tratamiento en la misma fecha límite.

Las reacciones adversas enumeradas en el Estudio de Mantenimiento 1 incluyeron eventos reportados después del trasplante (finalización de dosis altas de melfalán /auto-
HSCT), y el período de tratamiento de mantenimiento. En el Estudio de Mantenimiento 2, las reacciones adversas fueron del período de tratamiento de mantenimiento solamente.
En  general,  las  reacciones  adversas  informadas  con  mayor  frecuencia  (más  del  20%  en  el  brazo  lenalidomida)  en  ambos  estudios  fueron  neutropenia,  trombocitopenia,
leucopenia, anemia, infección de las vías respiratorias superiores, bronquitis, nasofaringitis, tos, gastroenteritis, diarrea, erupción cutánea, fatiga, astenia, espasmo muscular y
pirexia. Las reacciones de grado 3  4 más frecuentemente reportadas (más del 20% en el brazo de lenalidomida) incluyeron neutropenia, trombocitopenia y leucopenia. Las
reacciones adversas graves de infección pulmonar y neutropenia (más del 4,5%) se produjeron en el brazo lenalidomida.

Para lenalidomida, las reacciones adversas más comunes que condujeron a la interrupción de la dosis fueron los eventos hematológicos (29,7%, datos disponibles sólo en el
Estudio de Mantenimiento 2). La reacción adversa más común que condujo a la reducción de la dosis de lenalidomida fueron los eventos hematológicos (17,7%, datos disponibles
sólo en el Estudio de Mantenimiento 2). Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de lenalidomida fueron trombocitopenia (2,7%) en el Estudio de
Mantenimiento 1 y neutropenia (2,4%) en el Estudio de Mantenimiento 2.

Las frecuencias de inicio de reacciones adversas fueron generalmente más altas en los primeros 6 meses de tratamiento y luego las frecuencias disminuyeron con el tiempo o
permanecieron estables durante el tratamiento.

La Tabla 5 resume las reacciones adversas reportadas para los brazos de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida y placebo.

Tabla 5: Todas las Reacciones Adversas en ≥5% y Grado 3/4 Reacciones Adversas en ≥1% de los Pacientes con MM en los Brazos lenalidomida Vs Placebo

Sistema Corporal
Reacción Adversa

Estudio de Mantenimiento 1

Estudio de Mantenimiento 2

Todas las Reacciones

Adversas a

Grade 3/4 Reacción

Adversas b

Todas las Reacciones

Adversas a

Grade 3/4 Reacción Adversas

lenalidomid

(N=224) n

(%)

Placebo

(N=221)

n (%)

lenalidomid

(N=224) n

(%)

Placebo
(N=221)

n (%)

lenalidomid

(N=293) n

(%)

Placebo

(N=280) n

(%)

lenalidomid

(N=293) n

(%)

Placebo

(N=280) n

(%)

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Neutropenia c %

177 ( 79)

94 ( 43)

133 ( 59)

73 ( 33)

178(61)

33 ( 12)

158 ( 54)

21 ( 8)

Trombocitopenia c
%

162 ( 72)

101 ( 46)

84 ( 38)

67 ( 30)

69 ( 24)

29 ( 10)

38 ( 13)

8 ( 3)

Leucopenia c

51 ( 23)

25 ( 11)

45 ( 20)

22 ( 10)

93 ( 32)

21 ( 8)

71 ( 24)

5 ( 2)

Anemia

47 ( 21)

27 ( 12)

23 ( 10)

18 ( 8)

26 ( 9)

15 ( 5)

11 ( 4)

3 ( 1)

Linfopenia

40 ( 18)

29 ( 13)

37 ( 17)

26 ( 12)

13 ( 4)

3 ( 1)

11 ( 4)

< 1%

Pancitopenia c d %

< 1%

0 ( 0)

12 ( 4)

< 1%

7 ( 2)

< 1%

Neutropenia febril c

39 ( 17)

34 ( 15)

39 ( 17)

34 ( 15)

7 ( 2)

< 1%

5 ( 2)

< 1%

Infecciones e infestaciones#

Infección del tracto
respiratorio superior e

60 ( 27)

35 ( 16)

7 ( 3)

9 ( 4)

32 ( 11)

18 ( 6)

< 1%

0 ( 0)

Infección neutropénica

40 ( 18)

19 ( 9)

27 ( 12)

14 ( 6)

0 ( 0)

Neumonías* c %

31 ( 14)

15 ( 7)

23 ( 10)

7 ( 3)

50 ( 17)

13 ( 5)

27 ( 9)

5 ( 2)

Bronquitis c

10 ( 4)

9 ( 4)

< 1%

5 ( 2)

139 ( 47)

104 ( 37)

4 ( 1)

< 1%

Nasofaringitis e

5 ( 2)

< 1%

0 ( 0)

102 ( 35)

84 ( 30)

< 1%

0 ( 0)

Gastroenteritis c

0 ( 0)

66 ( 23)

55 ( 20)

6 ( 2)

0 ( 0)

Rinitis e

< 1%

0 ( 0)

44 ( 15)

19 ( 7)

0 ( 0)

Sinusitis e

8 ( 4)

3 ( 1)

0 ( 0)

41 ( 14)

26 ( 9)

0 ( 0)

< 1%

Influenza c

8 ( 4)

5 ( 2)

< 1%

39 ( 13)

19 ( 7)

3 ( 1)

0 ( 0)

Infección pulmonarc

21 ( 9)

< 1%

19 ( 8)

< 1%

9 ( 3)

4 ( 1)

< 1%

0 ( 0)

Infección del tracto
respiratorio inferior e

13 ( 6)

5 ( 2)

6 ( 3)

4 ( 2)

4 ( 1)

0 ( 0)

< 1%

Infección c

12 ( 5)

6 ( 3)

9 ( 4)

5 ( 2)

17 ( 6)

5 ( 2)

0 ( 0)

Infección del tracto
urinario c d e

9 ( 4)

5 ( 2)

4 ( 2)

22 ( 8)

17 ( 6)

< 1%

0 ( 0)

Infección del tracto
respiratorio inferior
bacterial d

6 ( 3)

< 1%

4 ( 2)

0 ( 0)

Bacteremia d

5 ( 2)

0 ( 0)

4 ( 2)

0 ( 0)

Herpes zoster c d

11 ( 5)

10 ( 5)

3 ( 1)

< 1%

29 ( 10)

25 ( 9)

6 ( 2)

< 1%

Sepsis* c d @

< 1%

0 ( 0)

6 ( 2)

< 1%

4 ( 1)

< 1%

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

122 (

54)

83 ( 38)

22 ( 10)

17 ( 8)

114 ( 39)

34 ( 12)

7 ( 2)

0 ( 0)

Nausea e

33 ( 15)

22 ( 10)

16 ( 7)

10 ( 5)

31 ( 11)

28( 10)

0 ( 0)

Vómitos

17 ( 8)

12 ( 5)

8 ( 4)

5 ( 2)

16 ( 5)

15 ( 5)

< 1%

0 ( 0)

Estreñimiento e

12 ( 5)

8 ( 4)

0 ( 0)

37( 13)

25 ( 9)

< 1%

0 ( 0)

Dolor abdominal e

8 ( 4)

7 ( 3)

< 1%

4 ( 2)

31 ( 11)

15 ( 5)

< 1%

Dolor abdominal
superior e

0 ( 0)

20 ( 7)

12 ( 4)

< 1%

0 ( 0)

Trastornos generales y condic. del sitio de administración

Astenia

0 ( 0)

< 1%

0 ( 0)

87 ( 30)

53 ( 19)

10 ( 3)

< 1%

Fatigue

51 ( 23)

30 ( 14)

21 ( 9)

9 ( 4)

31 ( 11)

15 ( 5)

3 ( 1)

0 ( 0)

Pirexia e

17 ( 8)

10 ( 5)

< 1%

60 ( 20)

26 ( 9)

< 1%

0 ( 0)

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Piel secae

9 ( 4)

4 ( 2)

0 ( 0)

31 ( 11)

21 ( 8)

0 ( 0)

Erupción

71 ( 32)

48 ( 22)

11 ( 5)

5 ( 2)

22 ( 8)

17 ( 6)

3 ( 1)

0 ( 0)

Prurito

9 ( 4)

4 ( 2)

3 ( 1)

0 ( 0)

21 ( 7)

25 ( 9)

< 1%

0 ( 0)

Trastornos del sistema nervioso

Parestesia e

< 1%

0 ( 0)

39 ( 13)

30( 11)

< 1%

0 ( 0)

Neuropatía periférica* e

34 ( 15)

30 ( 14)

8 ( 4)

29 ( 10)

15 ( 5)

4 ( 1)

< 1%

Dolor de cabeza d

11 ( 5)

8 ( 4)

5 ( 2)

< 1%

25 ( 9)

21 ( 8)

0 ( 0)

Investigaciones

Alanina
aminotransferasa
aumentada

16 ( 7)

3 ( 1)

8 ( 4)

0 ( 0)

5 ( 2)

0 ( 0)

< 1%

Aspartato
aminotransferasa
aumentada d

13 ( 6)

5 ( 2)

6 ( 3)

0 ( 0)

< 1%

5 ( 2)

0 ( 0)

Trastornos del metabolismo y nutrición

Hipocalemia

24( 11)

13 ( 6)

16 ( 7)

12 ( 5)

12 ( 4)

< 1%

0 ( 0)

Deshidratación

9 ( 4 )

5 ( 2)

7 ( 3)

3 ( 1)

0 ( 0)

Hipofosfatemiad

16 ( 7)

15 ( 7)

13 ( 6)

14 ( 6)

0 ( 0)

< 1%

0 ( 0)

Trastornos musculoesqueléticos y tejido conector

Espasmos musculares e

0 ( 0)

< 1%

0 ( 0)

98 ( 33)

43 ( 15)

< 1%

0 ( 0)

Mialgia e

7 ( 3)

8 ( 4)

3 ( 1)

5 ( 2)

19 ( 6)

12 ( 4)

< 1%

Dolor
musculoesquelético
e

< 1%

0 ( 0)

19 ( 6)

11( 44)

0 ( 0)

Trastornos hepatobiliares

Hiperbilirubinemia e

34 ( 15)

19 ( 9)

4 ( 2)

< 1%

4 ( 1)

< 1%

0 ( 0)

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales

Tos e

23 ( 10)

12 ( 5)

3 ( 1)

< 1%

80 ( 27)

56 ( 20)

0 ( 0)

Dipnea c e

15 ( 7)

9 ( 4)

8 ( 4)

4 ( 2)

17 ( 6)

9 ( 3)

< 1%

0 ( 0)

Rinorrea e

0 ( 0)

3 ( 1)

0 ( 0)

15 ( 5)

6 ( 2)

0 ( 0)

Embolismo pulmonar
c d e

0 ( 0)

3 ( 1)

0 ( 0)

< 1%

0 ( 0)

Trastornos vasculares

Trombosis de venas
profundas*' d %

8 ( 4)

< 1%

5 ( 2)

< 1%

7 ( 2)

< 1%

4 ( 1)

< 1%

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Mielodisplásico
síndrome c d e

5 ( 2)

0 ( 0)

< 1%

0 ( 0)

3 ( 1)

0 ( 0)

< 1%

0 ( 0)

Nota: Los Eventos Adversos (AE) están codificados con Sistema Corporal /Reacción Adversa usando MedDRA v15.1. Un sujeto con múltiples ocurrencias de una
reacción adversa se cuenta sólo una vez bajo el Sistema Corporal/Reacción Adversa aplicable.
a Todos los EA emergentes en al menos el 5% de los pacientes del grupo de mantenimiento de lenalidomida y al menos un 2% de frecuencia más alta (%) que el grupo
de mantenimiento de Placebo.
b Todos los EA emergentes de grado 3 o 4 en al menos el 1% de los pacientes del grupo de mantenimiento de lenalidomida y al menos un 1% de frecuencia más alta (%)
que el grupo de mantenimiento de Placebo.
a Todos los EAs graves emergentes en al menos el 1% de los pacientes del grupo de mantenimiento de lenalidomida y al menos un 1% de
frecuencia (%) más alta que el grupo de mantenimiento de Placebo.

d Nota a pie de página "a" no aplicable a ninguno de los dos estudios.
e Nota a pie de página "b" no aplicable a ninguno de los dos estudios
@ - ADR donde por lo menos uno resultó en un resultado fatal
% - ADR en los que al menos uno de ellos se consideraba potencialmente mortal (si el resultado del evento fue la muerte, se incluye en los casos de muerte)

Después de al menos una terapia previa para MM:
Se evaluaron los datos de 703 pacientes en dos estudios que recibieron al menos una dosis de lenalidomida /dexametasona (353 pacientes) o placebo/dexametasona (350
pacientes).

En el grupo de tratamiento con lenalidomida /dexametasona, 269 pacientes (76%) tuvieron al menos una interrupción de dosis con o sin reducción de dosis de lenalidomida en
comparación con 199 pacientes (57%) en el grupo de tratamiento con placebo/dexametasona. De estos pacientes que tuvieron una interrupción de dosis con o sin reducción de
dosis, el 50% en el grupo de tratamiento con lenalidomida /dexametasona tuvo al menos una interrupción de dosis adicional con o sin reducción de dosis en comparación con
el 21% en el grupo de tratamiento con placebo/dexametasona. La mayoría de las reacciones adversas y las reacciones adversas de grado 3/4 fueron más frecuentes en los
pacientes que recibieron la combinación de lenalidomida /dexametasona en comparación con placebo/dexametasona.

Las tablas 6, 7 y 8 resumen las reacciones adversas reportadas para los grupos de lenalidomida /dexametasona y placebo/dexametasona.

Tabla 6: Reacciones adversas reportadas en ≥5% de los pacientes y con una diferencia de ≥2% en la proporción de pacientes con MM entre los grupos lenalidomida

/dexametasona y Placebo/dexametasona

Sistema Corporal
Reacción Adversa

lenalidomida /Dex

(N=353)

n (%)

Placebo/Dex (N=350)

n (%)

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Neutropenia%

149 (42)

22 ( 6)

Anemia@

111 (31)

83 (24)

Trombocitopenia@

76 (22)

37 (11)

Leucopenia

28 ( 8)

4 ( 1)

Linfopenia

19 ( 5)

5 ( 1)

Trastornos generales y condic. del sitio de administración

Fatigue

155 (44)

146 (42)

Pirexia

97 (27)

82 (23)

Edema periférico

93 (26)

74 (21)

Dolor de pecho

29 ( 8)

20 ( 6)

Letargo

24 ( 7)

8 ( 2)

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento

143 (41)

74 (21)

Diarrea@

136 (39)

96 (27)

Nausea@

92 (26)

75 (21)

Vómitos@

43 (12)

33 ( 9)

Dolor abdominal@

35 ( 10)

22 ( 6)

Boca seca

25 ( 7)

13 ( 4)

Trastornos musculoesqueléticos y tejido conector

Calambres

118

(33)

74 (21)

Dolor de espalda

(2
6)

65 (19)

Dolor de huesos

(1
4)

39 (11)

Dolor en la extremidad

(1
2)

32 ( 9)

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

(2
3)

59 (17)

Tremor

(2
1)

26 ( 7)

Disgeusia

54 (15)

34 ( 10)

Hipoestesia

36 (10)

25 ( 7)

Neuropatíaª

23 ( 7)

13 ( 4)

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales

Dipnea

83 (24)

60 (17)

Nasofaringitis

62 (18)

31 ( 9)

Faringitis

48 (14)

33 ( 9)

Bronquitis

40 (11)

30 ( 9)

Infeccionesb e infestaciones

Infección del tracto respiratorio superior

87 (25)

55 (16)

Neumonía@

48 (14)

29 ( 8)

Infección del tracto urinario

30 ( 8)

19 ( 5)

Sinusitis

26 ( 7)

16 ( 5)

Trastornos de la piel y del sistema subcutáneo

Erupciónc

75 (21)

33 ( 9)

Sudoración aumentada

35 ( 10)

25 ( 7)

Sequedad de piel

33 ( 9)

14 ( 4)

Prurito

27 ( 8)

18 ( 5)

Trastornos del metabolismo y nutrición

Anorexia

55 (16)

34 ( 10)

Hipocalemia

48 (14)

21 ( 6)

Hipocalcemia

31 ( 9)

10 ( 3)

Disminución de apetito

24 ( 7)

14 ( 4)

Deshidratación

23 ( 7)

15 ( 4)

Hipomagnesemia

24 ( 7)

10 ( 3)

Investigaciones

Disminución de peso

69 (20)

52 (15)

Trastornos de la vista

Visión borrosa

61 (17)

40 (11)

Trastornos vasculares

Trombosis de venas profundas%

33 ( 9)

15 ( 4)

Hipertensión

28 ( 8)

20 ( 6)

Hipotensión

25 ( 7)

15 ( 4)

Table 7: Grade 3/4 Reacción Adversas Informada en ≥2% Pacientes y con una diferencia de ≥1% en Proporción de Pacientes con MM entre los grupos de

lenalidomida /dexametasona y Placebo/dexametasona

Sistema Corporal

Reacción Adversa

lenalidomida /Dex

(N=353)

(

)

Placebo/

Dex

(N=350)

)

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Neutropenia%

118 (33)

12 ( 3)

Trombocitopenia@

43 (12)

22 ( 6)

Anemia@

35 ( 10)

20 ( 6)

Leucopenia

14 ( 4)

< 1%

Linfopenia

10 ( 3)

4 ( 1)

Neutropenia febril%

8 ( 2)

0 ( 0)

Trastornos generales y condic. del sitio de administración

Fatigue

23 ( 7)

17 ( 5)

Trastornos vasculares

Trombosis de venas profundas%

29 ( 8)

12 ( 3)

Infecciones e infestaciones

Neumonía@

30 ( 8)

19 ( 5)

Infección del tracto urinario

5 ( 1)

< 1%

Trastornos del metabolismo y nutrición

Hipocalemia

17 ( 5)

5 ( 1)

Hipocalcemia

13 ( 4)

6 ( 2)

Hipofosfatemia

9 ( 3)

0 ( 0)

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales

Embolismo pulmonar@

14 ( 4)

< 1%

Dificultad respiratoria@

4 ( 1)

0 ( 0)

Trastornos musculoesqueléticos y tejido conector

Debilidad muscular

20 ( 6)

10 ( 3)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea@

11 ( 3)

4 ( 1)

Estreñimiento

7 ( 2)

< 1%

Nausea@

6 ( 2)

< 1%

Trastornos cardiacos

Fibrilación atrial@

13 ( 4)

4 ( 1)

Taquicardia

6 ( 2)

< 1%

Insuficiencia cardíaca congestiva@

5 ( 1)

< 1%

Trastornos del sistema nervioso

Síncope

10 ( 3)

< 1%

Mareos

7 ( 2)

< 1%

Trastornos de la vista

Catarata

6 ( 2)

< 1%

Catarata unilateral

5 ( 1)

0 ( 0)

Trastorno siquiátrico

Depresión

10 ( 3)

6 ( 2)

Tabla 8: Reacciones adversas graves notificadas en ≥1% de pacientes y con una diferencia de ≥1% en la proporción de pacientes con MM entre los grupos

lenalidomida / dexametasona y placebo / dexametasona

Sistema Corporal
Reacción Adversa

lenalidomida /Dex (N=353)

n (%)

Placebo/Dex (N=350)

n (%)

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Neutropenia febril%

6 ( 2)

0 ( 0)

Trastornos vasculares

Trombosis de venas profundas%

26 ( 7)

11 ( 3)

Infecciones e infestaciones

Neumonía@

33 ( 9)

21 ( 6)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Embolismo pulmonar@

13 ( 4)

< 1%

Trastornos cardiacos

Fibrilación atrial@

11 ( 3)

< 1%

Insuficiencia cardíaca congestiva@

5 ( 1)

0 ( 0)

Trastornos del sistema nervioso

Accidente cerebrovascular@

7 ( 2)

< 1%

Trastornos gastrointestinales

Diarrea @

6 ( 2)

< 1%

Trastornos musculoesqueléticos y tejido conector

Dolor de huesos

4 ( 1)

0 ( 0)

Para las Tablas 6, 7 y 8 anteriores:
@ - Reacciones adversas en las que al menos una resultó en un resultado fatal.
% - reacciones adversas en las que al menos una de ellas se consideró potencialmente mortal (si el resultado de la reacción fue la muerte, se incluye en los casos de muerte).

La duración media de la exposición entre los pacientes tratados con lenalidomida /dexametasona fue de 44 semanas, mientras que la duración media de la exposición entre los
pacientes tratados con placebo/dexametasona fue de 23 semanas. Esto debe tenerse en cuenta al comparar la frecuencia de reacciones adversas entre dos grupos de tratamiento,
lenalidomida /dexametasona versus placebo/dexametasona.

El tromboembolismo venoso y arterial
El TEV y la ETA aumentan en los pacientes tratados con EVLIMID.
La  trombosis  venosa  profunda  (TVP)  se  informó  como  una  reacción  adversa  grave  (7,4%)  o  grave  (8,2%)  a  una  tasa  mayor  en  el  grupo  lenalidomida  /dexametasona  en
comparación con el 3,1% y el 3,4% en el grupo placebo/dexametasona, respectivamente, en los dos estudios en pacientes con al menos un tratamiento previo con interrupciones
debidas a reacciones adversas a la TVP informadas a tasas comparables entre grupos. En el estudio NDMM, la TVP fue reportada como una reacción adversa (todos los grados:
0.3%, 7.2%, 4.1%), como una reacción adversa grave (3.6%, 2.0%, 1.7%), y como una reacción adversa de Grado 3/4 (5.6%, 3.7%, 2.8%) en los brazos Rd Continuo, Rd18, y
MPT, respectivamente. Las interrupciones y las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas de TVP se informaron a tasas comparables entre los brazos Rd Continuos y
Rd18 (ambos <1%). La interrupción del tratamiento con lenalidomida debido a las reacciones adversas de la TVP se informó a tasas comparables entre los brazos Rd Continuo
(2,3%) y Rd18 (1,5%). La embolia pulmonar (EP) se informó como una reacción adversa grave al fármaco (3,7%) o Grado 3/4 (4,0%) a una tasa más alta en el grupo lenalidomida
/dexametasona en comparación con el 0,9% (grave o grado 3/4) en el grupo placebo/dexametasona en los dos estudios en pacientes con, al menos, un tratamiento previo, con
interrupciones debidas a reacciones adversas de EP informadas a tasas comparables entre grupos. En el estudio NDMM, la frecuencia de reacciones adversas de PE fue similar
entre los brazos Rd Continuo, Rd18 y MPT para reacciones adversas (todos los grados: 3.9%, 3.3% y 4.3%, respectivamente), reacciones adversas graves (3.8%, 2.8% y 3.7%,
respectivamente), y reacciones adversas de grado 3/4 (3.8%, 3.0% y 3.7%, respectivamente).

El infarto de miocardio se informó como una reacción adversa grave (1,7%) o grave (1,7%) a una tasa más alta en el grupo lenalidomida /dexametasona en comparación con el
0,6
% y 0,6% respectivamente en el grupo de placebo/dexametasona. La interrupción por IM (incluidas las reacciones adversas agudas) fue del 0,8% en el grupo de lenalidomida
/dexametasona y ninguna en el grupo de placebo/dexametasona. En el estudio NDMM, el infarto de miocardio (incluyendo el agudo) fue reportado como una reacción adversa
(todos los grados):
2.4%, 0.6% y 1.1%), como una reacción adversa grave (2.3%, 0.6% y 1.1%), o como una reacción adversa grave (1.9%, 0.6% y 0.9%) en los brazos Rd Continuos, Rd18 y
MPT, respectivamente.

El accidente cerebrovascular (ACV) se informó como una reacción adversa grave (2,3%) o grave (2,0%) en el grupo de lenalidomida /dexametasona en comparación con 0,9%
y  0,9%  respectivamente  en  el  grupo  de  placebo/dexametasona.  La  interrupción  debida  al  accidente  cerebrovascular  (AVC)  fue  del  1,4%  en  el  grupo  de  lenalidomida
/dexametasona y del 0,3% en el grupo de placebo/dexametasona. En el estudio NDMM, la TVP fue reportada como una reacción adversa (todos los grados: 0.8%, 0.6% y 0.6%),
como una reacción adversa grave (0.8%),
1,6% y 0,6%), o como reacción adversa grave (0,6%, 0,6%, 0,6%, 0,2%) en los brazos Rd Continuo, Rd18 y MPT respectivamente.
Otras reacciones adversas:     Después de al menos una terapia previa para MM:

En estos dos estudios, se informaron las siguientes reacciones adversas a medicamentos (ADR) no descritas anteriormente que ocurrieron en la tasa de ≥1% y de al menos el
doble de la tasa porcentual de placebo:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: pancitopenia, anemia hemolítica autoinmune
Trastornos cardíacos: bradicardia, infarto de miocardio, angina de pecho.
Trastornos endocrinos: hirsutismo
Trastornos oculares:  ceguera, hipertensión ocular
Trastornos gastrointestinales: hemorragia gastrointestinal, glosodinia
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración:  malestar Investigación: pruebas de función hepática anormal, aumento de la alanina aminotransferasa
Trastornos del sistema nervioso: isquemia cerebral.
Trastornos psiquiátricos: cambios de humor, alucinaciones, pérdida de la libido Trastornos del sistema reproductivo y del seno: disfunción eréctil
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, ronquera
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: exantema, hiperpigmentación de la piel
Síndromes Mielodisplásicos:
Un total de 148 pacientes recibieron al menos 1 dosis de 10 mg de lenalidomida en el estudio clínico del 5q SMD. Se informó al menos una reacción adversa en los 148 pacientes
que fueron tratados con la dosis inicial de 10 mg de lenalidomida. Las reacciones adversas más frecuentes se relacionaron con trastornos de la sangre y del sistema linfático,
trastornos de la piel y del tejido subcutáneo, trastornos gastrointestinales y trastornos generales y condiciones del sitio administrativo.

La  trombocitopenia  (61,5%;  91/148)  y  la  neutropenia  (58,8%;  87/148)  fueron  las  reacciones  adversas  más  frecuentes.  Las  siguientes  reacciones  adversas  más  comunes
observadas fueron diarrea (48,6%; 72/148), prurito (41,9%; 62/148), erupción (35,8%; 53/148) y fatiga (31,1%; 46/148). La Tabla 9 resume las reacciones adversas que fueron
reportadas en ≥ 5% de los pacientes tratados con lenalidomida en el estudio clínico del SMD 5q. La Tabla 10 resume las reacciones adversas más frecuentemente observadas
de Grado 3 y Grado 4 independientemente de la relación con el tratamiento con lenalidomida. En los estudios de un solo brazo realizados, a menudo no es posible distinguir las
reacciones adversas que están relacionadas con los medicamentos y las que reflejan la enfermedad subyacente del paciente.

10 mg Global

Sistema Corporal

Reacción Adversa a

(N=148)

Pacientes con al menos una
reacción adversa

148 (100)

Trastornos del sistema
sanguíneo y linfático

Trombocitopenia

(61)

Neutropenia

(59)

Anemia

(11)

Leucopenia

(8)

Neutropenia febril

(5)

Trastornos de la piel y
tejido subcutáneo

Prurito

(42)

Erupción

(36)

Sequedad de piel

(14)

Contusión

(8)

Sudoración nocturna

(8)

Sudoración Aumentada

(7)

Equimosis

(5)

Eritema

(5)

Trastornos
gastrointestinales

Diarrea

(49)

Estreñimiento

(24)

Nausea

(24)

Dolor abdominal

(12)

Vómitos

(10)

Dolor abdominal Superior

(8)

Boca seca

(7)

Deposición suelta

(6)

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales

Nasofaringitis

(23)

Tos

(20)

Dipnea

(17)

Faringitis

(16)

Epistaxis

(15)

Dipnea de esfuerzo

(7)

Rinitis

(7)

Bronquitis

(6)

Trastornos Generales y Condiciones del sitio de la Administración

Fatigue

(31)

Pirexia

(21)

Edema periférico

(20)

Astenia

(15)

Edema

(10)

Dolor

(7)

Rigidez

(6)

Dolor de pecho

(5)

Trastornos del Tejido Musculoesquelético y del Tejido Conectivo

Artralgia

(22)

Back Dolor

(21)

Calambres

(18)

Dolor en la extremidad

(11)

Mialgia

(9)

Hinchazón periférica

(8)

Trastornos del sistema
nervioso

Mareos

(20)

Dolor de cabeza

(20)

Hipoestesia

(7)

Disgeusia

(6)

Neuropatía periférica

(5)

Infecciones e infestaciones

Infección del tracto
respiratorio superior

(15)

Neumonía

(11)

Infección del tracto urinario

(11)

Sinusitis

(8)

Celulitis

(5)

Trastornos del metabolismo
y nutrición

Hipocalemia

(11)

Anorexia

(10)

Hipomagnesemia

(6)

Investigaciones

Aumento de alanina
aminotransferasa

(8)

Trastornos siquiátricos

Insomnio

(10)

Depresión

(5)

Trastornos renales y
urinarios

Disuria

(7)

Trastornos vasculares

Hipertensión

( 6)

Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo adquirido

(7)

Trastornos cardiacos

Palpitaciones

(5)

a Sistema Corporal y las reacciones adversas se codifican utilizando el diccionario MedDRA. Sistema corporal y las reacciones adversas se enumeran en orden descendente de
frecuencia para la columna General. Un paciente con múltiples ocurrencias de una reacción adversa se cuenta sólo una vez bajo el Sistema Corporal/Reacción Adversa aplicable.

Tabla 10: Reacciones adversas más frecuentes Grados 3 y 4 1

Independientemente de la relación con el estudio del tratamiento con fármacos en el Estudio Clínico del 5q SMD

10 mg

Reacción Adversas 2

(N=148)

Pacientes con EA por lo menos Grado 3/4

131 (89)

Neutropenia

79 (53)

Trombocitopenia

74 (50)

Neumonía

11 (7)

Erupción

10 (7)

Anemia

9 (6)

Leucopenia

8 (5)

Fatigue

7 (5)

Dipnea

7 (5)

Back Dolor

7 (5)

Neutropenia febril

6 (4)

Nausea

6 (4)

Diarrea

5 (3)

Pirexia

5 (3)

Sepsis

4 (3)

Mareos

4 (3)

Granulocitopenia

3 (2)

Dolor de pecho

3 (2)

Embolismo pulmonar

(2)

Dificultad respiratoria

3 (2)

Prurito

3 (2)

Pancitopenia

3 (2)

Calambres

3 (2)

Infección del tracto respiratorio

2 (1)

Infección del tracto respiratorio superior

2 (1)

Astenia

2 (1)

Fallo multiorgánico

2 (1)

Epistaxis

2 (1)

Hipoxia

2 (1)

Efusión Pleural

2 (1)

Neumonitis

2 (1)

Hipertensión Pulmonar

2 (1)

Vómitos

2 (1)

Sudoración Aumentada

(1)

Artralgia

2 (1)

Dolor en la extremidad

2 (1)

Dolor de cabeza

2 (1)

Síncope

2 (1)

Reacciones adversas con frecuencia ≥1% en el grupo General de 10 mg. Los grados 3 y 4 se basan en los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer

versión 2.

Las reacciones adversas se codifican utilizando el diccionario MedDRA. Un paciente con múltiples ocurrencias de una reacción adversa se cuenta sólo una vez en la categoría de

reacción adversa.

En otros estudios clínicos de lenalidomida en pacientes con SMD, se informaron las siguientes reacciones adversas graves (independientemente de la relación con el tratamiento
farmacológico del estudio) no descritas en la Tabla 9 o 10:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia hemolítica de tipo cálido, infarto esplénico, depresión de la médula ósea, coagulopatía, hemólisis, anemia hemolítica,
anemia refractaria.

Trastornos  cardíacos:  insuficiencia  cardíaca  congestiva,  fibrilación  auricular,  angina  de  pecho,  paro  cardíaco,  insuficiencia  cardíaca,  paro  cardiaco,  paro  cardiaco,
miocardiopatía,  infarto  de  miocardio,  isquemia  miocárdica,  fibrilación  auricular  agravada,  bradicardia,  shock  cardiogénico,  edema  pulmonar,  arritmia  supraventricular,
taquiarritmia, disfunción ventricular.

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo

Trastornos endocrinos: Enfermedad de Basedow

Trastornos  gastrointestinales:  hemorragia  gastrointestinal,  colitis  isquémica,  perforación  intestinal,  hemorragia  rectal,  pólipo  colónico,  diverticulitis,  disfagia,  gastritis,
gastroenteritis, enfermedad del reflujo gastroesofágico, hernia inguinal obstructiva, síndrome del intestino irritable, melena, pancreatitis por obstrucción biliar, pancreatitis,
absceso perirectal, obstrucción intestinal menor, hemorragia gastrointestinal superior

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: progresión de la enfermedad, caída, marcha anormal, pirexia intermitente, nódulos, rigores, muerte súbita.

Trastornos hepatobiliares: hiperbilirrubinemia, colecistitis, colecistitis aguda, insuficiencia hepática.

Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad

Infecciones e infestaciones: bacteriemia infecciosa, infección de la línea central, infección clostridial, infección del oído, sepsis por enterobacter, infección fúngica, infección
viral por herpes NOS, gripe, infección renal, sepsis por Klebsiella, neumonía lobular, infección localizada, infección oral, infección por Pseudomonas, shock séptico, sinusitis
aguda, sinusitis, infección estafilocócica, urosepsis.

Lesión, envenenamiento y complicaciones procesales: fractura de fémur, reacción a la transfusión, fractura cervical vertebral, fractura de cuello de fémur, fractura de pelvis,
fractura de cadera, sobredosis, hemorragia postoperatoria, fractura de costillas, accidente de tráfico, fractura de compresión espinal.

Investigaciones: creatinina en sangre aumentada, hemoglobina disminuida, pruebas de función hepática anormales, troponina I aumentada.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: deshidratación, gota, hipernatremia, hipoglucemia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis, artritis agravada, artritis gotosa, dolor de cuello, condrocalcinosis pirofosfato

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: leucemia aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma broncoalveolar, cáncer de pulmón metastásico, linfoma, cáncer de
próstata metastásico.

Trastornos del sistema nervioso: accidente cerebrovascular, afasia, infarto cerebelar, infarto cerebral, nivel de conciencia deprimido, disartria, migraña, compresión de la
médula espinal, hemorragia subaracnoidea, ataque isquémico transitorio.

Trastornos psiquiátricos: estado de confusión

Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, azotemia, cálculo ureteral, masa renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas: dolor pélvico

Trastornos  respiratorios,  torácicos  y  mediastínicos:  bronquitis,  enfermedad  obstructiva  crónica  de  las  vías  respiratorias  exacerbada,  insuficiencia  respiratoria,  disnea
exacerbada, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, respiración sibilante.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: dermatosis neutrófila febril aguda

Trastornos del sistema vascular: trombosis venosa profunda, hipotensión, trastorno aórtico, isquemia, tromboflebitis superficial, trombosis

Linfoma de célula del manto:
En el ensayo de ACM, un total de 134 pacientes recibieron al menos una dosis de lenalidomida. Su edad media fue de 67 años (rango 43-83), 128/134 (96%) eran caucásicos,
108/134 (81%) eran hombres y 82/134 (61%) tenían una duración de LCM de al menos 3 años.

La Tabla 11 resume las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia, independientemente de la relación con el tratamiento con lenalidomida. En los 134 pacientes
tratados en este estudio, la duración media del tratamiento fue de 95 días (1-1002 días). Setenta y ocho pacientes (58%) recibieron 3 o más ciclos de terapia, 53 pacientes (40%)
recibieron 6 o más ciclos y 26 pacientes (19%) recibieron 12 o más ciclos. Setenta y seis pacientes (57%) sufrieron al menos una interrupción de dosis debido a reacciones
adversas, y 51 pacientes (38%) sufrieron al menos una reducción de dosis debido a reacciones adversas. Veintiséis pacientes (19%) suspendieron el tratamiento debido a
reacciones adversas.

Tabla 11: Incidencia de reacciones adversas (≥10%) o EA Grado 3/4 (en al menos 2 pacientes) en linfoma de células del manto

Sistema Corporal
Reacción Adversa

Todas las Reacciones

Adversas1 (N=134)

n (%)

Grade 3/4 Reacción

Adversas2 (N=134) n (%)

Trastornos generales y condic. del sitio de administración

Fatigue

45 (34)

9 (7)

Pirexia$

31 (23)

3 (2)

Edema periférico

21 (16)

Astenia$

19 (14)

4 (3)

Deterioro general de la salud física

3 (2)

2 (1)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea$

42 (31)

8 (6)

Nausea$

40 (30)

1 (<1)

Estreñimiento

21 (16)

1 (<1)

Vómitos$

16 (12)

1 (<1)

Dolor abdominal$

13 (10)

5 ( 4)

Trastornos musculoesqueléticos y tejido conector

Dolor de espalda

18 (13)

2 (1)

Espasmos musculares

17 (13)

1 (<1)

Artralgia

11 (8)

2 (1)

Dolor muscular$

8 (6)

2 ( 1)

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales

Tos

38 (28)

1 (<1)

Sistema Corporal
Reacción Adversa

Todas las Reacciones

Adversas1 (N=134)

n (%)

Grade 3/4 Reacción Adversas2

(N=134) n (%)

Dipnea$

24 (18)

8 (6)

Efusión Pleural

10 (7)

2 (1)

Hipoxia

3 (2)

2 (1)

Embolismo pulmonar

3 (2)

2 ( 1)

Dificultad respiratoria$

2 (1)

Dolor orofaríngeo

13 (10)

Infecciones e infestaciones

Neumonía@ $

19 (14)

12 (9)

Infección del tracto respiratorio superior

17 (13)

Celulitis$

3 (2)

2 (1)

Bacteremia$

2 (1)

Septicemia estafilocócica$

2 (1)

Infección del tracto urinario$

5 (4)

2 (1)

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Erupción +

30 (22)

2 (1)

Prurito

23 (17)

1 (<1)

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Neutropenia

65 (49)

58 (43)

Trombocitopenia% $

48 (36)

37 (28)

Anemia$

41 (31)

15 (11)

Leucopenia$

20 (15)

9 (7)

Linfopenia

10 ( 7)

5 (4)

Neutropenia febril$

8 (6)

Trastornos del metabolismo y nutrición

Disminución de apetito

19 (14)

1 (<1)

Hipocalemia

17 (13)

3 (2)

Deshidratación$

10 (7)

4 (3)

Hipocalcemia

4 (3)

2 (1)

Hiponatremia

3 (2)

Trastornos renales y urinarios

Insuficiencia renal$

5 (4)

2 (1)

Trastornos vasculares

Hipotensión@ $

9 (7)

4 (3)

Trombosis de venas profundas$

5 (4)

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Exacerbación de tumor

13 (10)

Carcinoma de células escamosas de piel$

4 (3)

Investigaciones

Disminución de peso

17 (13)

1- EA de ensayo de CL - Todos los EA emergentes de tratamiento con ≥10% de los sujetos.

2- CL ensayo Grado 3/4 AE - Todos los casos de emergencia de grado 3/4 AE en 2 o más sujetos.
AE Graves de Ensayo clínico LCM - Todos los SAE emergentes en el tratamiento en 2 o más sujetos.
@ - Reacciones adversas en las que al menos una resultó en un resultado fatal.

% - Reacciones adversas en las que al menos una de ellas se consideraba potencialmente mortal (si el resultado del evento era la muerte, se incluye en los casos de muerte).

# - Todas las reacciones adversas bajo el Sistema Corporal de Infecciones, excepto las infecciones raras de interés para la Salud Pública, serán consideradas en la lista.

+ - Todas las reacciones adversas bajo HLT de sarpullido se considerarán en la lista.

Las siguientes reacciones adversas que han ocurrido en otras indicaciones, incluyendo otro estudio LCM y no descritas anteriormente, han sido reportadas (1%-10%) en pacientes
tratados con la monoterapia lenalidomida para el linfoma de células del manto.

Trastorno cardíaco: Insuficiencia cardiaca.
Trastornos de oído y de laberinto: Vértigo
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Escalofríos
Infecciones e infestaciones: Infección del tracto respiratorio, sinusitis, nasofaringitis, herpes oral
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Dolor en las extremidades
Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, dolor de cabeza, neuropatía periférica, letargo
Trastornos psiquiátricos: Insomnio
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Piel seca, sudores nocturnos

Las siguientes reacciones adversas graves no descritas anteriormente y reportadas en 2 o más pacientes tratados con monoterapia lenalidomida para el linfoma de células del
manto.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia
Trastorno cardíaco: Infarto de miocardio (incluyendo IM agudo), taquicardia supraventricular
Infecciones e infestaciones: Colitis por Clostridium difficile, sepsis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Carcinoma de células basales
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, embolia pulmonar
Linfoma folicular o linfoma de la zona marginal

La seguridad de lenalidomida /rituximab se evaluó en 398 pacientes con linfoma folicular o linfoma de zona marginal previamente tratados en dos ensayos clínicos; AUGMENT
(N=176) y MAGNIFY (N=222). Los sujetos tenían 18 años de edad o más, tenían un ECOG PS ≤2, ANC ≥1,000 células/mm3 y plaquetas≥ 75,000/mm3 (a menos que sea
secundario a la afectación de la médula ósea por linfoma), hemoglobina ≥8g/dL, AST y ALT ≤ 3x ULN (a menos que se haya documentado afectación del hígado con linfoma,
y depuración de creatinina de ≥ 30mL/min. Los sujetos con VIH activo, hepatitis B o C no eran elegibles.

En el ensayo AUGMENT, los pacientes recibieron lenalidomida 20 mg diarios por vía oral en los días 1 - 21 de cada ciclo de 28 días con rituximab 375 mg/m2 semanales (días
1, 8, 15 y 22 en el ciclo 1) luego en el día 1 de los ciclos 2-5 (n = 176) o placebo con rituximab 375 mg/m2 semanales (días 1, 8, 15 y 22 en el ciclo 1) y luego en el día 1 de los
ciclos 2-5 (n = 180) durante un máximo de 12 ciclos. En el ensayo MAGNIFY, los pacientes recibieron lenalidomida 20 mg por vía oral diariamente, los días 1-21 de cada ciclo
de 28 días con rituximab 375 mg/m2 semanalmente (días 1, 8, 15 y 22 en el ciclo 1) luego el día 1 de los ciclos 3, 5, 7, 9 y 11 en la fase de inducción del ensayo (n=222). En el
ensayo AUGMENT, el 88,1% de los pacientes completaron al menos 6 ciclos de lenalidomida /rituximab, y el 71% de los pacientes completaron 12 ciclos. En el ensayo
MAGNIFY en curso al 1 de mayo de 2017, el 62,2% de los pacientes completaron al menos 6 ciclos de lenalidomida /rituximab, y el 30,6% de los pacientes completaron 12
ciclos.

En ambos ensayos clínicos (AUGMENT y MAGNIFY), los pacientes tenían una edad media de 64.5 años (26 a 91); 49% eran hombres; y 81% eran blancos.

Se produjeron reacciones adversas fatales en seis pacientes (1,5%) que recibieron lenalidomida /rituximab. Las reacciones adversas fatales (1 cada una) incluyeron paro
cardiorrespiratorio, arritmia, insuficiencia cardiopulmonar, síndrome de disfunción de órganos múltiples, sepsis y lesión renal aguda. Las reacciones adversas graves ocurrieron
en el 26% de los pacientes que recibieron lenalidomida /rituximab en AUGMENT y en el 29% en MAGNIFY. La reacción adversa grave más frecuente que se produjo en ≥
2,5% de los pacientes en el brazo de lenalidomida /rituximab fue neutropenia febril (3%). La interrupción permanente de lenalidomida o rituximab debido a una reacción adversa
ocurrió en el 14.6% de los pacientes en el brazo de lenalidomida /rituximab. La reacción adversa más común (en al menos el 1%) que requirió la interrupción permanente de
lenalidomida o rituximab fue la neutropenia (4,8%).

Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 20% de los sujetos fueron: neutropenia (48%), fatiga (37%), diarrea (32%), estreñimiento (27%), náuseas
(21%) y tos (20%).

Tabla 12: Todas las Reacciones Adversas de Grado ( ≥5%) o Reacciones Adversas de Grado 3/4 ( ≥1%) en Pacientes con LF y LZM con una Diferencia Entre Brazos
de >1% Cuando se Compara con el Brazo Control en el Ensayo AUGMENT

Sistema Corporal

Reacción Adversa*

Todas las Reacciones Adversas 1

Grade 3 / 4 Reacción Adversas 2

lenalidomida +
Rituximab
Arm

(N=176)

n (%)

Rituximab +

Placebo

(Control Arm)

(N=180)

n (%)

lenalidomida

+ Rituximab

Arm

(N=176) n

(%)

Rituximab

+ Placebo

(Control

Arm)

(N=180)

n (%)

Infecciones e infestaciones

Infección

del

tracto

respiratorio superior

32 (18)

23(13)

2 (1.1)

4(2.2)

Influenza %

17 (10)

8 (4.4)

1 (< 1)

0 (0)

Neumonía 3,$,%

13 (7)

6 (3.3)

6 (3.4)

4(2.2)

Sinusitis

13 (7)

5 (2.8)

0 (0)

Infección

del

tracto

urinario$

13 (7)

7(3.9)

1 (< 1)

Bronquitis

8 (4.5)

6 (3.3)

2 (1.1)

0 (0)

Gastroenteritis $

6 (3.4)

4 (2.2)

2 (1.1)

0 (0)

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Exacerbación de tumor
$

19(11)

1 (< 1)

0 (0)

Trastornos sanguíneos y linfáticos

Neutropenia 3A %

102(58)

40 (22)

88 (50)

23 (13)

Leucopenia *%

36 (20)

17 (9)

12 (7)

3 (1.7)

Anemia 3*

28 (16)

8 (4.4)

8 (4.5)

1 (< 1)

Trombocitopenia 3,*,0/o

26 (15)

8 (4.4)

4(2.3)

2 (1.1)

Linfopenia

8 (4.5)

14 (8)

5 (2.8)

2 (1.1)

Febril
Neutropenia 3,*,%

5 (2.8)

1 (< 1)

5 (2.8)

1 (< 1)

Trastornos del metabolismo y nutrición

Disminución de apetito

23 (13)

11 (6)

2 (1.1)

0 (0)

Hipocalemia %

14 (8)

5 (2.8)

4(2.3)

0 (0)

Hiperuricemia

10 (6)

8 (4.4)

1 (< 1)

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza

26 (15)

17 (9)

1 (< 1)

0 (0)

Mareos

15 (9)

9 (5)

0 (0)

Trastornos vasculares

Hipotensión %

9 (5)

1 (< 1)

0 (0)

Eventos
tromboembólicos*

8 (4.5)

2 (1.1)

4(2.3)

2 (1.1)

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales

Tos b

43 (24)

35(19)

1 (< 1)

0 (0)

Dipnea *

19 (11)

8 (4.4)

2 (1.1)

1 (< 1)

Dolor orofaríngeo

10 (6)

8 (4.4)

0 (0)

Embolismo pulmonar 3,*

4 (2.3)

1 (< 1)

4(2.3)

1 (< 1)

Enfermedad pulmonar
obstructiva crónica *

3 (1.7)

0 (0)

2 (1.1)

0 (0)

Insuficiencia
respiratoria3*

2 (1.1)

1 (< 1)

2 (1.1)

0 (0)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea *,%

55 (31)

41(23)

5 (2.8)

0 (0)

Estreñimiento

46 (26)

25 (14)

0 (0)

Dolor abdominal c *

32 (18)

20(11)

2 (1.1)

0 (0)

Vómitos *

17 (10)

13 (7)

0 (0)

Dispepsia

16 (9)

5 (2.8)

0 (0)

Estomatitis

9 (5)

7 (3.9)

0 (0)

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Erupción *d

39 (+22)

14 (8)

5 (2.8)

2 (1.1)

Prurito *,e

36 (20)

9 (5)

2 (1.1)

0 (0)

Sequedad de piel

9 (5)

6 (3.3)

0 (0)

Dermatitis acneica

8 (4.5)

0 (0)

2 (1.1)

0 (0)

Trastornos musculoesqueléticos y tejido conector

Espasmos musculares

23 (13)

9 (5)

1 (< 1)

Dolor de extremidades *

8 (4.5)

9 (5)

2 (1)

0 (0)

Trastornos renales

Lesión renal aguda
3

*@%

3 (1.7)

0 (0)

2 (1.1)

0 (0)

Trastornos cardiacos

Supraventricular
Taquicardia 3,*

2 (1.1)

0 (0)

2 (1.1)

0 (0)

Trastornos generales y condic. del sitio de administración

Fatigue

38 (22)

33 (18)

2 (1.1)

1 (< 1)

Pirexia 3*

37 (21)

27(15)

1 (< 1)

3 (1.7)

Astenia *,%

24 (14)

19(11)

2 (1.1)

1 (< 1)

Edema periférico *

23 (13)

16 (9)

0 (0)

Escalofríos

14 (8)

8 (4.4)

0 (0)

Malestar

13 (7)

10 (6)

0 (0)

Influenza como
enfermedad

9 (5)

7 (3.9)

0 (0)

Trastornos siquiátricos

Insomnio

14 (8)

11 (6)

0 (0)

Investigaciones

Alanina
Aminotransferasa
Aumentada

18 (10)

15 (8)

3 (1.7)

1 (< 1)

Disminución del conteo
de glóbulos blancos

16 (9)

13 (7)

5 (2.8)

2 (1.1)

Disminución del conteo
de linfocitos

12 (7)

6 (3.4)

2 (1.1)

Bilirrubina en sangre
aumentada

10 (6)

0 (0)

Disminución de peso

12 (7)

2 (1.1)

0 (0)

Nota: Las reacciones adversas se codifican al sistema corporal/reacción adversa usando MedDRA 21. Un paciente con múltiples ocurrencias de una reacción adversa se cuenta
sólo una vez bajo el Sistema Corporal/Reacción adversa aplicable.
1  Todos los EA emergentes en al menos el 5% de los pacientes del grupo lenalidomida + rituximab y al menos un 1% de frecuencia más alta (%) que el grupo rituximab + placebo
(brazo de control)..
2  Todos los EA emergentes de grado 3  4 en al menos el 1% de los pacientes del grupo lenalidomida + rituximab y al menos un 1% de frecuencia más alta (%).
que el grupo rituximab + placebo (brazo de control).
3  Todos los EA graves emergentes en al menos el 1% de los pacientes del grupo lenalidomida + rituximab y al menos un 1% de frecuencia más alta (%) que el grupo rituximab
+ placebo (brazo de control).
$ ADR grave reportado.
@ - Reacciones adversas en las que al menos una resultó en un resultado fatal.

% - reacciones adversas en las que al menos una de ellas se consideró potencialmente mortal (si el resultado de la reacción fue la muerte, se incluye en
los casos de muerte).

*Reacciones adversas para términos combinados de ADR (basado en PT de TEAE relevantes [según MedDRA versión 21.0]):
a  Un  término  combinado  de  "eventos  tromboembólicos"  incluye  los  siguientes  TP:  embolia  pulmonar,  trombosis  venosa  profunda,  accidente  cerebrovascular,  embolia  y
trombosis.
b El término AE combinado "Tos" incluye los siguientes TP: tos y tos productiva.
c El término de EA combinado "dolor abdominal" incluye los siguientes TP: dolor abdominal y dolor abdominal en la parte superior.
d  "Erupción"  El  término  combinado  de  EA  incluye  los  siguientes  TP:  erupción  maculo-papular,  erupción  eritematosa,  erupción  macular,  erupción  papular,  erupción
pruriginosa y erupción generalizada.
e El término de EA combinado "prurito" incluye los siguientes TP: prurito, prurito generalizado, prurito con erupciones, y prurito alérgico.

Reacciones cutáneas serias como síndrome de Stevens Johnson, Necrólisis Epidérmica Tóxica, y Eritema Multiforme. Por lo que se recomienda a los prescriptores tener en
cuenta estas reacciones serias en piel y se sugiere:
-  Descontinuar lenalidomida si aparecen rash cutáneo, y reasumir la terapia solamente después de una evaluación clínica adecuada.
-  Descontinuar lenalidomida  y  no  reasuma  el  tratamiento  con lenalidomida si la erupción es exfoliativa, purpúrica o bullae o si sospecha de síndrome de Stevens-Johnson

o de necrólisis epidérmica tóxica

Información importante de seguridad

- Hipersensibilidad: Lenalidomida está contraindicado en cualquier paciente que haya mostrado hipersensibilidad al medicamento o a sus componentes. Disfunción renal:

Lenalidomida es excretada sustancialmente a través del riñón, de forma que el riesgo de reacciones tóxicas puede ser mayor en pacientes con disfunción renal. Los pacientes de
la tercera edad son más propensos a padecer disfunción renal, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis, siendo prudente supervisar o monitorizar la disfunción renal.

- Madres durante

lactancia: No

tiene conocimiento si lenalidomida es excretada en la leche materna. Debido al potencial de reacciones

adversas en niños durante la lactancia, se debe tomar en consideración la importancia del medicamento para la madre, al decidir si se suspende la lactancia o el medicamento.

»  Otros efectos adversos registrados de forma superior o equivalente al 15% de pacientes de  MDS  por eliminación  del  cromosoma  5q:  diarrea  (49%),  prurito (42%),
Sarpullido  (36%),  fatiga  (31%),  estreñimiento  (24%),  náusea  (24%), Nasofaringitis  (23%), artralgia (22%), pirexia (21%), dolores de espalda  (21%), edema periférico
(20%), tos (20%), mareos (20%), jaquecas  (20%), calambres musculares (18%), disnea (17%) y faringitis (16%).

Experiencia posterior a la comercialización
Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas a partir de la experiencia mundial de post-marketing con lenalidomida. Debido a que estas reacciones son reportadas
voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos endocrinos: Hipotiroidismo, hipertiroidismo
Trastornos hepatobiliares: Insuficiencia hepática (incluyendo fatalidad), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis colestásica, hepatitis mixta citolítica/colestásica, pruebas
de laboratorio hepáticas anormales transitorias
Trastornos del sistema inmunológico: Angioedema, anafilaxia, enfermedad aguda injerto contra huésped (después de un trasplante hematopoyético alogénico), rechazo de
trasplante de órganos sólidos
Infecciones e infestaciones: Reactivación viral (como el virus de la hepatitis B y el herpes zóster), leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Síndrome de lisis tumoral, reacción de destello tumoral
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos
(DRESS).

Segundas neoplasias malignas primarias
-  En estudios post comercialización, los pacientes que reciben lenalidomida como tratamiento para mieloma múltiple refractario, presentan riesgo de aumentar la incidencia

de segundas neoplasias. Estos riesgos parecen ser mayores cuando se utiliza lenalidomida para indicaciones no aprobadas.

- En estudios de pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida, melfalán y con trasplante de células madre tuvieron una mayor incidencia de segundos tumores

primarios, en especial leucemia mielógena aguda (LMA) y linfoma de Hodgkin, en comparación con los pacientes en los brazos de control que recibieron tratamiento
similar, pero que no recibieron lenalidomida.

- Se recomienda a los profesionales de la salud, realizar evaluaciones antes y durante el tratamiento a los pacientes con lenalidomida con el cribado para el cáncer de rutina

para la aparición de una segunda neoplasia maligna primaria, y el tratamiento debe ser instituido de acuerdo a las indicaciones. Además, tener en consideración el beneficio
potencial de lenalidomida y el riesgo de segundos tumores primarios.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del
medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas.
También puede comunicarlos directamente a través de la Central de Atención Farmacovigilancia: Teléfono 610 3100 anexo 148 ó al correo electrónico:
farmacovigilancia@eurofarma.com.pe

Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Comunicar a su médico o a su farmacéutico cualquier reacción adversa que no se describa en el inserto.

4.8 Sobredosis
No hay experiencia específica en el manejo de la sobredosis de lenalidomida en pacientes con MM, SMD, LCM, LF o LZM. En estudios de rango de dosis en sujetos sanos,
algunos fueron expuestos a hasta 200 mg (administrados 100 mg BID) y en estudios de dosis única, algunos sujetos fueron expuestos a hasta 400 mg. Prurito, urticaria, erupción
cutánea y transaminasas hepáticas elevadas fueron los principales EA reportados. En ensayos clínicos, la toxicidad limitante de la dosis fue la neutropenia y la trombocitopenia.

6 Propiedades Farmacológicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásticos e inmunomoduladores, código ATC: L04AX04.
Lenalidomida, un análogo de la talidomida, es un agente inmunomodulador con propiedades antiangiogénicas y antineoplásicas.

7 DATOS FARMACÉUTICOS

7.1 Lista de excipientes

Lenalidomida  5 mg cápsula
Lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Cápsula Shell No. 2 para LP638

Lenalidomida  10 mg cápsula
Lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Cápsula shell No. 0 para LP639

Lenalidomida  15 mg cápsula
Lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Cápsula shell No. 2 para LP640

Lenalidomida  25 mg cápsula
Lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Cápsula shell No. 0 para LP642

7.2 Periodo de validez
Consumir antes de la fecha de expira indicada en el envase.

7.3 Precauciones especiales de eliminación.
Se debe tener cuidado en el manejo de lenalidomida. Las cápsulas lenalidomida no deben abrirse ni romperse. Si el polvo de lenalidomida entra en contacto con la piel, lave la
piel inmediatamente y a fondo con agua y jabón. Si lenalidomida entra en contacto con las membranas mucosas, lave con abundante agua.
Se deben considerar los procedimientos para el manejo y la eliminación adecuados de los medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias directrices sobre el tema.1
No dispensar más de un suministro de 28 días.

Presentaciones y naturaleza del envase:

Lenalidomida  5 mg cápsulas
Caja x 21 cápsulas. En blíster de aluminio PVC 250 um/ACLAR 1 um-0.3 *175 mm.

Lenalidomida  10 mg cápsulas
Caja x 21 cápsulas. En blíster de aluminio PVC 250 um/ACLAR 1 um-0.3 *175 mm.

Lenalidomida  15 mg cápsulas
Caja x 21 cápsulas. En blíster de aluminio PVC 250 um/ACLAR 1 um-0.3 *175 mm.

Lenalidomida  25 mg cápsulas
Caja x 21 cápsulas. En blíster de aluminio PVC 250 um/ACLAR 1 um-0.3 *175 mm.

En Centroamérica y República Dominicana:
Producto Medicinal, manténgase fuera del alcance de los niños.

VENTA POR PRESCRIPCIÓN MÉDICA.

Conservar a temperatura ambiente (menor a 30°C).
“Este producto no requiere condiciones especiales de almacenamiento”.

Por: Lotus Pharmaceutical Co. Ltd. Taiwan

Para: Eurofarma Guatemala, S.A. de Guatemala. Servicio al cliente: (502) 6637-4569.